平其能

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198）

藥品安全、有效、穩(wěn)定與順應(yīng)性是藥劑研發(fā)與生產(chǎn)中遵循的準(zhǔn)則，數(shù)以萬計(jì)的制劑品種為防病治病發(fā)揮了極其重大的作用。為了改進(jìn)治療效果、降低成本和綠色制造等目的，緩控釋制劑、透皮制劑、干粉吸入制劑、脂質(zhì)體及微球制劑等應(yīng)運(yùn)而生。無論普通制劑或新型制劑，其研發(fā)與生產(chǎn)都是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，包含對(duì)多種技術(shù)的應(yīng)用，隱含關(guān)鍵的技術(shù)參數(shù)，藥品質(zhì)量常常據(jù)此躍上新臺(tái)階，在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出或難以超越，成為具有很長(zhǎng)市場(chǎng)生命周期的品牌，許多改良型新藥則是對(duì)現(xiàn)有藥品技術(shù)創(chuàng)新或改革的代表性成果。

1 技術(shù)進(jìn)步與藥物制劑的發(fā)展

從藥物制劑誕生到多種劑型的出現(xiàn)，無不伴隨技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用。從濕法制粒壓片到干法制粒壓片再跨入全粉末直接壓片，首先是對(duì)各種壓片技術(shù)可行性的探索，進(jìn)而促成壓片設(shè)備及輔料的改造。創(chuàng)新的包衣微丸壓片技術(shù)生產(chǎn)的琥珀酸美托洛爾緩釋片在彰顯特殊優(yōu)勢(shì)的同時(shí)進(jìn)一步提高了仿制的技術(shù)壁壘，其專利過期后至今仍然在臨床占據(jù)壟斷地位，成為眾多企業(yè)試圖效仿的平臺(tái)技術(shù)。又如，從烘箱式干燥、隧道式紅外干燥過渡到噴霧干燥、流化干燥技術(shù)，為獲得流動(dòng)性、可壓性優(yōu)良的顆粒、為解決穩(wěn)定性、均勻性和成本等提供了優(yōu)良方案，還為微球、微囊、微粉包衣等多種劑型和制劑的工業(yè)化提供了可行性。美國原ALZA公司經(jīng)過10余年的潛心研究，33年成就為超百億美元價(jià)值，創(chuàng)造了哌甲酯緩釋片、硝酸甘油貼、阿霉素脂質(zhì)體等具有全球領(lǐng)跑意義的40多個(gè)新藥品的企業(yè)，包含了系列技術(shù)的創(chuàng)新，促進(jìn)了世界范圍對(duì)新型制劑以及相關(guān)新技術(shù)的再發(fā)展。僅脂質(zhì)體的制備就產(chǎn)生了乳液揮發(fā)法、乙醇注入法、薄膜蒸發(fā)法、凍融法等多種技術(shù)，硫酸銨-pH梯度載藥技術(shù)則顯著提高了阿霉素這類鹽型藥物在脂質(zhì)體中的載藥量。與之類似，口崩片面世之初采用的凍干技術(shù)則激發(fā)了無定形糖法、濕壓法、顆粒包衣法等，直到3D打印技術(shù)的應(yīng)用，促成更多的口崩片進(jìn)入臨床。技術(shù)創(chuàng)新推動(dòng)藥物制劑發(fā)展的實(shí)例不勝枚舉。沒有技術(shù)創(chuàng)新，沒有技術(shù)進(jìn)步，就不會(huì)有新型制劑、改良型制劑的產(chǎn)生。毋庸置疑，國家層面大力推進(jìn)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)計(jì)劃對(duì)提高仿制藥的質(zhì)量起到了十分重要的作用，從逆向工程到多條溶出曲線的一致，從對(duì)原輔料來源及類型的盡可能的模仿到技術(shù)工藝路線的嚴(yán)格效法，我國制劑工業(yè)學(xué)習(xí)到了在教科書、文獻(xiàn)、專利和過往經(jīng)驗(yàn)中沒有的知識(shí)和技術(shù)，對(duì)提高制劑水平具有不可低估的作用，將為我國制劑工業(yè)的進(jìn)步奠定更穩(wěn)固的基石。但這顯然對(duì)于打造一個(gè)創(chuàng)新型的制藥強(qiáng)國遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，加強(qiáng)藥物制劑領(lǐng)域的創(chuàng)新技術(shù)的研究和建設(shè)勢(shì)在必行。

2 我國制劑技術(shù)創(chuàng)新現(xiàn)狀

仿制是我國制劑工業(yè)的主流，水平與美國、日本等先進(jìn)國家存在不小差距，但不乏有實(shí)力和遠(yuǎn)見的企業(yè)重視技術(shù)創(chuàng)新與復(fù)雜制劑的研發(fā)，取得了重要進(jìn)展，出現(xiàn)了紫杉醇脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體、亮丙瑞林微球、硝苯地平滲透泵片、沙丁胺醇控釋片和美沙芬控釋混懸液等系列高難度仿制藥品，而且其中一些是仿中有創(chuàng)，為建立創(chuàng)新型生產(chǎn)體系打下了基礎(chǔ)。可是，在總體層面上我國制劑工業(yè)在創(chuàng)新方面沒有質(zhì)的突破，無論從劑型、共性技術(shù)，還是從輔料或制劑機(jī)械，很少有原創(chuàng)性成果，這從我國口服滲透泵制劑專利申請(qǐng)中可窺一斑。截至2016年，我國口服滲透泵制劑專利申請(qǐng)216項(xiàng)，“其中多是針對(duì)同一個(gè)發(fā)明構(gòu)思對(duì)不同藥物進(jìn)行較為具體的系列申請(qǐng)，而且多集中于針對(duì)特定活性成分調(diào)節(jié)組分，對(duì)新方法、新輔料的研究較少，有效的核心專利匱乏，而且申請(qǐng)者大部分集中在高校院所?！睂?duì)兒童外用制劑專利的分析表明，“我國的制劑專利還大多集中在圍繞藥物本身，采用現(xiàn)有成熟的技術(shù)，產(chǎn)生不同的化合物組合物?！睕]有實(shí)質(zhì)性的創(chuàng)新技術(shù)支撐，很難形成強(qiáng)有力的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，難以持續(xù)發(fā)展，大大降低了企業(yè)接受這類專利進(jìn)行轉(zhuǎn)化的積極性?？上驳氖?，國內(nèi)高新技術(shù)特征的制劑企業(yè)正在逐漸增加，出現(xiàn)了多元多形片劑緩控釋技術(shù)、片面涂膜技術(shù)與設(shè)備、口溶膜復(fù)合涂布技術(shù)、滲透泵致孔新技術(shù)與設(shè)備等的創(chuàng)新應(yīng)用或相關(guān)新藥國際申請(qǐng)，而乳液膜擠出微球制備技術(shù)、微流控微球制備技術(shù)、蛋白質(zhì)載藥新技術(shù)、脂質(zhì)體化學(xué)點(diǎn)擊修飾技術(shù)、活細(xì)胞-藥物載體技術(shù)等源頭創(chuàng)新或二次創(chuàng)新的共性技術(shù)，其中一些已從實(shí)驗(yàn)室走向工業(yè)化，一些則已獲得國際發(fā)明專利。

3 創(chuàng)新技術(shù)是跨學(xué)科基礎(chǔ)研究與工業(yè)應(yīng)用研究的集成

制劑技術(shù)創(chuàng)新的原動(dòng)力是對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品應(yīng)用和生產(chǎn)不斷提高的要求，具有原創(chuàng)性和具有重大意義的技術(shù)均源自相關(guān)多學(xué)科的基礎(chǔ)研究與工業(yè)化應(yīng)用的集成。眾所周知，固體分散體是提高難溶性藥物溶解與吸收的重要方法之一，其理論基礎(chǔ)是低共熔體、固體溶液與藥物多晶現(xiàn)象，但只有結(jié)合噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出等生產(chǎn)技術(shù)后其在藥品生產(chǎn)上的實(shí)用價(jià)值才得到充分展示。迄今還非常有必要繼續(xù)對(duì)固體分散體制備及貯存中存在無定形藥物析晶及其抑制等基礎(chǔ)科學(xué)問題開展研究，以改進(jìn)其技術(shù)結(jié)構(gòu)。微粉化技術(shù)也是解決難溶性藥物最普遍應(yīng)用的制劑技術(shù)之一，微粉化設(shè)備的制造既依據(jù)于對(duì)不同粉碎原理、力與熱、藥物性質(zhì)與性狀等的深入認(rèn)識(shí)，依賴于對(duì)機(jī)械的周密設(shè)計(jì)、精細(xì)加工以及材料選型等，來自基礎(chǔ)研究與工業(yè)應(yīng)用兩方面的積累，一臺(tái)粉碎度可控、粒徑均一、重現(xiàn)性好、高效、綠色環(huán)保的粉碎機(jī)可能是某些制劑生產(chǎn)無可替代的關(guān)鍵因素。我國藥物制劑原創(chuàng)性技術(shù)成果比較少的原因是多方面的，包括我國制劑工業(yè)水平不高，整體工業(yè)領(lǐng)域相對(duì)獨(dú)立，長(zhǎng)期仿制中形成的“單兵種作戰(zhàn)”、對(duì)關(guān)聯(lián)技術(shù)缺少產(chǎn)業(yè)鏈合作研發(fā)，有面無點(diǎn)、長(zhǎng)于驗(yàn)證而拙于探索的研發(fā)習(xí)慣等。最近國際重磅刊物Science發(fā)表的利用重心原理及技術(shù)設(shè)計(jì)的胃內(nèi)自調(diào)方位胰島素口服制劑，與許多原創(chuàng)性學(xué)術(shù)論文一樣，與實(shí)際應(yīng)用相距甚遠(yuǎn)，但劑型設(shè)計(jì)獨(dú)具匠心，拓寬思路，其意義并不限于胰島素。一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)或發(fā)明成為創(chuàng)新技術(shù)和可應(yīng)用成果，需要長(zhǎng)時(shí)間的專注與接力，修正與優(yōu)化，是高回報(bào)也是高風(fēng)險(xiǎn)的投資項(xiàng)目，急功近利者與之背道而馳，跨學(xué)科多產(chǎn)業(yè)協(xié)同創(chuàng)新任重道遠(yuǎn)。

4 本期文章點(diǎn)評(píng)

本期3篇綜述都圍繞著藥物制劑生產(chǎn)或制備的共性技術(shù)。哥本哈根大學(xué)藥學(xué)院萬鋒教授在《噴霧干燥技術(shù)在新型制劑設(shè)計(jì)與生產(chǎn)中的應(yīng)用》中，對(duì)噴霧干燥技術(shù)的基本原理及其在新型制劑設(shè)計(jì)與生產(chǎn)方面中的應(yīng)用作了全面介紹。噴霧干燥作為一種跨世紀(jì)的制劑技術(shù)保持著旺盛的活力，從單一干燥性能的應(yīng)用進(jìn)而制備不同性質(zhì)的顆粒和適合不同劑型如微球、肺吸入粉霧劑和無定形藥物等的生產(chǎn)，其霧化器、噴嘴和收集器等的改進(jìn)持續(xù)不斷。新技術(shù)常是前一技術(shù)上的積累與發(fā)展，新技術(shù)的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)造沒有終點(diǎn)。作者介紹了噴霧干燥技術(shù)應(yīng)用的影響因素和經(jīng)驗(yàn)，與讀者分享了采用三流體噴嘴制備載多肽或蛋白類藥物PLGA微球的研究，很有參考價(jià)值。

軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所鄭愛萍研究員撰寫的《3D打印技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用和挑戰(zhàn)》全面介紹了3D打印的定義、在制劑領(lǐng)域的發(fā)展、技術(shù)類型，特別重要的是分析了這類技術(shù)的優(yōu)勢(shì)和問題，并對(duì)其監(jiān)管進(jìn)行了介紹。3D打印左乙拉西坦分散片的成功上市不是這一技術(shù)的終點(diǎn)，是利用這類簡(jiǎn)單形態(tài)的制劑進(jìn)行的試探性操作，為進(jìn)一步加工復(fù)雜制劑證明技術(shù)可行性。正如作者指出，3D打印技術(shù)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)復(fù)雜度、產(chǎn)品個(gè)性化和按需制造方面具有極大的優(yōu)勢(shì)，特別是在復(fù)雜釋放機(jī)制的緩控釋制劑、植入劑、微針與透皮制劑等的制備中有更多的需求。人工智能將發(fā)揮重要作用，讀者可以關(guān)注這些方向的進(jìn)展。

中國藥科大學(xué)藥學(xué)院呂慧俠教授撰寫的《過飽和藥物遞送系統(tǒng)的研究與應(yīng)用進(jìn)展》介紹了近來發(fā)展的利用過飽和溶液改善藥物溶出和吸收的方法。過飽和溶液含有高于平衡溶解度的超高濃度藥物，處在熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)，這一技術(shù)實(shí)施的要點(diǎn)之一是加入沉淀抑制劑干擾藥物成核或晶體生長(zhǎng)。作者介紹了抑制劑與過飽和藥物分子的相互作用的可能機(jī)制，具有一定的理論深度。作者介紹了不同類型的沉淀抑制劑及篩選的方法，為設(shè)計(jì)和制備難溶性藥物的高濃度制劑例如脂質(zhì)體、乳液、微球等提供了研究思路與方法。顯然，作為復(fù)雜體系的納微米制劑，除沉淀抑制劑外，需要同時(shí)考慮自身的不穩(wěn)定因素，另外，過飽和溶液相關(guān)制劑的生產(chǎn)應(yīng)用技術(shù)有待進(jìn)一步開發(fā)。

5 展望

隨著供給側(cè)結(jié)構(gòu)改革指導(dǎo)方針的確立，新一輪工業(yè)化革命已經(jīng)來臨，人工智能技術(shù)介入藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用已在路上。企業(yè)是科技創(chuàng)新的主力軍，藥物制劑的發(fā)展歷史表明，技術(shù)創(chuàng)新對(duì)形成優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品、優(yōu)化工藝與生產(chǎn)設(shè)備、提高生產(chǎn)效率具有重要作用。目前我國藥物制劑工業(yè)在研發(fā)實(shí)力及人才貯備等方面還有許多不足，打造核心技術(shù)體系不能一蹴而就，應(yīng)從高起點(diǎn)確立目標(biāo)，規(guī)劃人才知識(shí)結(jié)構(gòu)，在前沿領(lǐng)域加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新，通過漸進(jìn)式的積累，爭(zhēng)取在精密制造、智能制造和綠色制造的時(shí)代把握機(jī)遇，在競(jìng)爭(zhēng)中保持優(yōu)勢(shì)地位。