郭鵬

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海 200071

肺癌是所有人類(lèi)惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤，在當(dāng)今社會(huì)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康狀況和生命安全。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的資料顯示我國(guó)是全球肺癌的發(fā)病率和病死率最高的國(guó)家。近年來(lái)全世界圍繞肺癌的細(xì)胞代謝和免疫環(huán)境的相關(guān)研究逐漸成為了熱點(diǎn)，尤其是臨床上對(duì)于肺癌患者的生存狀態(tài)包括血脂代謝的研究報(bào)道逐漸增多，通過(guò)對(duì)肺癌患者血脂代謝的研究發(fā)現(xiàn)新的治療肺癌的方法和藥物是將來(lái)肺癌研究的重要領(lǐng)域。血脂主要是指由脂類(lèi)、脂肪酸以及衍生物，是構(gòu)成人類(lèi)生命體所必需物質(zhì)，而且生理功能十分重要。血脂一般指血漿中膽固醇（TC）、類(lèi)脂（磷脂和類(lèi)固醇等）與甘油三酯（TG）的總稱。血漿脂蛋白則是由載脂蛋白（Apo）和多種脂類(lèi)（膽固醇、磷脂等）組成的分子復(fù)合物，離心后可將其分為5大類(lèi)：高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中間密度脂蛋白 （IDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）以及乳糜微粒（CM）。因其理化性質(zhì)、代謝途徑不同，其生理功能也各有差異。

近年來(lái)大量的文獻(xiàn)和研究報(bào)道揭示惡性腫瘤患者體內(nèi)血脂水平的異常病理變化的原因是惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，由于癌細(xì)胞的快速過(guò)度增殖所引發(fā)的機(jī)體脂類(lèi)物質(zhì)合成和其他代謝方面的異?；钴S。這些變化相應(yīng)地影響到惡性腫瘤患者體內(nèi)血脂及相關(guān)脂蛋白的生理代謝水平[1-2]，上述發(fā)生的血脂變化反向地進(jìn)一步對(duì)腫瘤細(xì)胞的代謝和生長(zhǎng)產(chǎn)生進(jìn)一步的影響[3]。所以這些病理變化有可能作為腫瘤細(xì)胞惡變或患者長(zhǎng)期預(yù)后的指標(biāo)。該文擬對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)于肺癌患者血脂代謝水平的研究的相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。

1 血清膽固醇水平的研究

目前很多研究表明低膽固醇血癥可以增加癌癥的發(fā)生率[4]，國(guó)際上發(fā)表的多項(xiàng)研究均提示血清膽固醇水平與癌癥存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，尤其是在肺癌患者。周?chē)h(huán)境的低濃度膽固醇有可能影響免疫細(xì)胞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性進(jìn)而減弱機(jī)體的自身防御機(jī)能，使總體免疫力下降而導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生。腫瘤細(xì)胞代謝研究的先驅(qū)MULLER于1930年第一次報(bào)道了白血病患者伴有低膽固醇血癥的現(xiàn)象。一般情況下，人類(lèi)血漿中的膽固醇脂蛋白主要存在于低密度脂蛋白分子中，因此血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白與惡性腫瘤的關(guān)系引起了人們的注意。國(guó)外學(xué)者在2003年報(bào)道過(guò)肺癌、肝癌患者的血脂水平較健康人明顯降低[5-6]。尤其是血膽固醇水平較正常人群低。Fiorenza等[7]研究了肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤后發(fā)現(xiàn)，大部分惡性腫瘤患者的血脂代謝特征一般表現(xiàn)為血清膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均低于正常人。國(guó)內(nèi)學(xué)者黃愛(ài)本[8]等研究了600例肺癌患者的血脂代謝情況。該研究測(cè)定了600例肺癌患者血脂水平，結(jié)果顯示肺癌患者的血清膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均較對(duì)照組明顯減低，而兩組間血甘油三酯水平則無(wú)明顯差異?；熂笆中g(shù)后肺癌組患者，血膽固醇、低密度膽固醇、高密度膽固醇及甘油三脂水平均較化療前明顯升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。從而指出肺癌患者均存在低膽固醇血癥的傾向，通過(guò)化療、手術(shù)治療等手段則能提高血清膽固醇及低密度膽固醇的代謝水平。趙樹(shù)艷[9]對(duì)140例肺癌患者和50例健康人的對(duì)照研究提示肺癌患者血清總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平要低于對(duì)照組（P＜0.05）。吳麗美[10]等報(bào)道對(duì)133例肺癌患者化療前后的血清總膽固醇及甘油三脂變化和相關(guān)因素分析，并收集200例對(duì)照進(jìn)行分析。結(jié)果顯示肺癌患者化療前總體血清總膽固醇偏低 （P<0.05），甘油三酯的水平無(wú)差異。隨化療周期的增加，血清總膽固醇明顯升高，與化療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而化療后其值和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甘油三脂代謝水平化療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床相關(guān)因素對(duì)血清總膽固醇的影響較多，而血清甘油三脂變化僅與化療中使用激素有關(guān)。該研究認(rèn)為肺癌患者血清總膽固醇較低，而隨化療次數(shù)增加其值亦逐漸升高，甘油三酯水平變化則不顯著。

也有國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究不支持這一觀點(diǎn)，如俸家富等[11]肺癌的血清脂蛋白測(cè)定分析，顯示患者血清膽固醇較健康人的增高（P<0.001）。國(guó)內(nèi)學(xué)者譚樹(shù)芬[12]等報(bào)道了50例肺癌病人血脂水平的研究情況，與正常組對(duì)照，肺癌組血清甘油三脂和血清總膽固醇水平均升高，而肺癌組高密度脂蛋白膽固醇水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），低密度脂蛋白膽固醇水平略有升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2 血清甘油三酯水平的研究

大部分國(guó)內(nèi)外研究顯示肺癌患者的血清甘油三脂水平無(wú)特異性結(jié)果。比如解寶泉[13]等通過(guò)對(duì)202例老年肺癌（94例化療，109例未化療）與80例健康體檢者的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組甘油三脂血清水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；肺癌未化療組血清甘油三脂與肺癌化療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；肺癌未化療組及肺癌化療組血清甘油三脂水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），該研究同時(shí)指出：不同病理類(lèi)型肺癌患者的血清甘油三脂水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 血清脂蛋白水平的研究

研究者劉麗梅[14]發(fā)表了一項(xiàng)包括2015例患者和15 505例對(duì)照的Meta分析的研究報(bào)告。該Meta分析結(jié)果顯示，高密度脂蛋白膽固醇水平與肺癌發(fā)病相關(guān)。亞組分析結(jié)果顯示,不同臨床分級(jí)、不同病理類(lèi)型、不同研究質(zhì)量評(píng)分、不同研究例數(shù)、吸煙以及亞洲地區(qū)肺癌的發(fā)病均與高密度脂蛋白膽固醇水平相關(guān)。從而說(shuō)明高密度脂蛋白膽固醇水平與肺癌發(fā)病相關(guān)，低水平高密度脂蛋白膽固醇會(huì)增大肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。解寶泉[13]等通過(guò)對(duì)202例老年肺癌（94例化療，109例未化療）與80例健康體檢者的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組患者總體血清低密度脂蛋白膽固醇含量均高于對(duì)照組（P<0.01）。

4 載脂蛋白水平的研究

國(guó)內(nèi)學(xué)者張波[15]等報(bào)道了156例肺癌患者血清載脂蛋白的研究情況，該研究包含肺癌患者男性99例、女57例，其中肺腺癌121例，肺鱗癌35例。研究發(fā)現(xiàn)這些肺癌患者當(dāng)中血清載脂蛋白A（APOA）的代謝水平與對(duì)照組60例正常人相比顯示為降低（P<0.01），而血清載脂蛋白 B（APOB）、脂蛋白 a（LP(a)）代謝水平則明顯增高（P<0.01），并隨肺腺癌患者Ⅰ~Ⅱ期至Ⅲ~Ⅳ期嚴(yán)重程度的增加而增高。該研究提示肺癌患者的血清脂蛋白水平可能能夠反應(yīng)肺癌患者的病理分期及預(yù)后，有進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究的意義。石薈等[16]通過(guò)對(duì)117例ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，血清Apo A-I水平低提示晚期NSCLC患者預(yù)后不良，Apo A-I可能是晚期NSCLC潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。單因素分析顯示：吸煙指數(shù)、治療前C反應(yīng)蛋白值、血白蛋白、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ECOG PS評(píng)分及治療前Apo A-I基線值均為影響患者預(yù)后的因素。Cox回歸多因素分析顯示,治療前C反應(yīng)蛋白值、臨床分期、ECOG PS評(píng)分及治療前Apo A-I基線值為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5 游離脂肪酸水平（FFA）的研究

趙樹(shù)艷[9]等檢測(cè)140例肺癌患者和50例健康人作為對(duì)照組通過(guò)改良比色法測(cè)定血清游離脂肪酸；通過(guò)ROC曲線分析血清FFA用于輔助診斷肺腺癌可行性。結(jié)果顯示肺腺癌患者的血清游離脂肪酸平均代謝水平要高于其他細(xì)胞類(lèi)型的肺癌組患者和對(duì)照組患者（P<0.05），而其他細(xì)胞類(lèi)型肺癌組患者和對(duì)照組患者間則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；血清游離脂肪酸與肺腺癌患者的性別、腫瘤組織學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況均沒(méi)有關(guān)系。肺腺癌患者中部分血脂水平有異于健康人,FFA或可用于肺腺癌的輔助診斷。

6 討論

近年來(lái)的大量研究證明，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，為了滿足其快速增殖的生理需求，腫瘤細(xì)胞會(huì)盡最大能力獲取和消耗營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)供給其快速生長(zhǎng)所需要的大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量。眾所周知血脂中的脂類(lèi)在體內(nèi)的主要功能就是儲(chǔ)存能量，同時(shí)也是構(gòu)成細(xì)胞膜主要組成成分和細(xì)胞生理活動(dòng)的重要信號(hào)分子，它與腫瘤的發(fā)生有十分密切的關(guān)系。部分研究報(bào)道顯示惡性腫瘤患者通常都存在著血脂代謝水平異常的病理現(xiàn)象。比如APOA和APOB的代謝異常通常是腫瘤發(fā)生的重要原因之一[17]。Fraunberger的[18]研究提示血清APOA和APOB代謝水平的變化與肺癌患者的病情發(fā)展程度和中長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，而且低膽固醇血癥常常是影響癌癥患者長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)信號(hào)。No某一項(xiàng)研究[6]表明血清APOA的降低，與APOB可不成比例的增高，引起APOA/APOB比值的降低，可能是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的重要因素。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)血清LP（a）與肺癌患者的分期有密切關(guān)系，并提示 LP（a）在肺癌發(fā)展過(guò)程中具有重要影響，建議臨床可以對(duì)肺癌患者血脂水平進(jìn)行測(cè)定，以期早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。但事實(shí)上惡性腫瘤患者體內(nèi)血脂代謝水平異常的實(shí)際原因目前并不明確，可能的原因目前認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖會(huì)消耗大量的脂質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致血液中脂質(zhì)水平的相應(yīng)下降，而腫瘤患者在接受手術(shù)治療或化療后會(huì)出現(xiàn)血脂水平有所上升[8]也能證實(shí)這一理論。如Chi等[20]就研究發(fā)現(xiàn)了高密度脂蛋白膽固醇可作為非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，通過(guò)對(duì)于肺癌患者的大量研究，血脂代謝紊亂是肺癌患者最為顯著的臨床特征之一，而其中大部分的研究指出低膽固醇血癥、低脂蛋白血癥、低載脂蛋白血癥是肺癌患者常見(jiàn)的血脂代謝異常表現(xiàn)。但是目前仍然缺乏大樣本的研究來(lái)證實(shí)脂質(zhì)代謝與肺癌發(fā)病的確切關(guān)聯(lián)，同時(shí)缺乏相關(guān)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，無(wú)法從分子基因水平解釋肺癌細(xì)胞對(duì)于周?chē)h(huán)境脂質(zhì)水平的影響途徑和肺癌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝特點(diǎn)，進(jìn)一步的研究可能需要更深層次的分子研究，以獲得抑制肺癌細(xì)胞增殖的方法和藥物。