彭翔云，王嵐 ，李秋萍

1.廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院婦科，廣西桂林 541002；2.廣西桂林市人民醫(yī)院婦科，廣西桂林 541001

作為婦科常見且最致命的腫瘤，卵巢癌（Ovarian cancer）一直是醫(yī)學研究的熱點。但其早期診斷困難，預后差，尤其發(fā)病機制復雜，雖有眾多學說提出，但一直未被闡明，因而也是研究的難點。已有大量研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌與肥胖密切相關(guān)，該文首先通過闡述肥胖與各種癌的相關(guān)性，進而將肥胖延伸至卵巢癌的發(fā)生，發(fā)病機制及預后中進行討論，最后根據(jù)大量研究結(jié)果提出，能更為合適的反映機體肥胖狀態(tài)的指標（腰高比）可能對揭示肥胖因素對卵巢癌患者發(fā)病與預后產(chǎn)生影響。

1 肥胖與癌癥

卵巢癌是致命的婦科癌癥，全球每年確診女性超過22.5萬，約占女性所有癌癥的4%，是女性癌癥死亡第五大原因[1]。超過70%的卵巢癌患者在晚期才被診斷,5年生存率低（<26%）[2]。肥胖與大量疾病相關(guān)，也是激素相關(guān)癌癥的患病風險因素，包括結(jié)腸癌和前列腺癌,以及婦科腫瘤中的乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌等[3]。肥胖占癌癥相關(guān)死亡率的14%~20%[4]。腹部肥胖和體重增加會增加卵巢癌的風險，約12%的卵巢癌患者肥胖,肥胖也可能增加各種癌癥類型的腫瘤侵襲力和腫瘤細胞遷移[5]。

2 肥胖與卵巢癌發(fā)病機制

①激素水平失衡至于肥胖在卵巢癌發(fā)病機制中的作用，有證據(jù)支持肥胖影響身體的激素平衡，導致高雄激素和高雌激素狀態(tài)[6]。其機體機制為脂肪組織中雄激素和雌激素的外周性產(chǎn)生增加，性激素結(jié)合球蛋白減少導致游離睪酮和雌酮增加。此外，脂肪組織濃縮脂溶性類固醇，有助于增加雄激素清除和極大擴大全身類固醇儲備池。還有，腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的上調(diào)導致肥胖者雄激素分泌增加。在某些雄激素受體多態(tài)性存在下由肥胖介導的雄激素過多可能促進侵襲性上皮卵巢癌發(fā)生[7]。

②肥胖-慢性炎癥-卵巢癌發(fā)生 肥胖是慢性炎癥的常見病因，脂肪組織不僅存儲脂肪，還是內(nèi)分泌器官，可使活化的免疫細胞浸潤和促炎細胞因子的過度產(chǎn)生[8]。脂肪組織炎癥微環(huán)境的一個明顯特征是炎性巨噬細胞的數(shù)量明顯增加，其釋放促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。肥胖癥患者中觀察到趨化因子 CCL2，白細胞介素（IL）-4，IL-5，IL-6，IL-12，IL-13，C 反應蛋白 （CRP），TNF-α 和干擾素-γ 水平升高[8]，進而誘導慢性炎癥。而有證據(jù)表明慢性炎癥是卵巢癌發(fā)生的機制[9]。這是由于細胞因子分泌失調(diào)導致過度的細胞生長，惡性轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)化細胞的存活[10]。脂肪因子和細胞因子已涉及各種激素依賴型惡性腫瘤的發(fā)生[11]。脂肪因子與血管生成和促癌作用增加有關(guān)。體重增加可提高脂肪因子水平，進而增加腫瘤的致癌作用。此外，脂肪組織的分布也被認為是一個重要的預后因素，內(nèi)臟脂肪組織可分泌增加致癌性的脂肪因子[12]。全身而體重增加也可能增加內(nèi)臟脂肪組織。最后，肥胖同時代表著炎癥和胰島素抵抗狀態(tài)。這些已被證明可通過生長因子和細胞因子在許多激素介導的惡性腫瘤中增加腫瘤生長，及造成預后較差[13]。

③肥胖-卵巢癌患者結(jié)局 Ness率先提出了1999年認為炎癥因素可能參與卵巢癌發(fā)生[14]。炎性細胞因子又與卵巢癌的發(fā)展高度可疑相關(guān)。然而，細胞因子相關(guān)炎癥對卵巢癌患者結(jié)局的影響仍不清楚。鑒于肥胖對慢性炎癥和卵巢癌變中的作用，Camille C.Gunderson等[15]試圖確定肥胖是否與晚期漿液性上皮性卵巢癌患者的鉑類耐藥有關(guān)。結(jié)果未顯示肥胖與血清細胞因子水平或肥胖與患者存活之間的關(guān)聯(lián)。也未發(fā)現(xiàn)肥胖者生存率與鉑敏感度的相關(guān)性。當然，這也可能是該研究樣本例數(shù)過少導致。這提示有必要確定肥胖是否是由于介導的免疫反應不同而導致不同的結(jié)局。此外應注意，卵巢癌患者死亡率增加可能與合并癥有關(guān)，而非疾病特異性。近年發(fā)表的研究表明，肥胖確實會增加卵巢癌發(fā)生的風險，但肥胖與卵巢癌死亡的關(guān)系仍不確定[16-17]，尤其缺乏關(guān)于肥胖對亞洲人群卵巢癌患者生存影響的研究。

④研究結(jié)果爭議與肥胖衡量的指標僅少數(shù)臨床研究確定肥胖在卵巢癌結(jié)局中的作用，但結(jié)果矛盾。有研究指出肥胖患者復發(fā)的時間較短。但這項研究受到樣本量的限制，其中僅包括31名體重指數(shù)（body mass index,BMI）≥30的患者[18]。但也有研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者復發(fā)率顯著降低（68%∶79%;P=0.04），無進展生存期差異無統(tǒng)計學意義 （17 vs 11個月;P=0.14）[19]。Barrett等[20]進行的蘇格蘭卵巢癌隨機試驗1（SCOTROC 1），包括 1 067例患者，其中130例肥胖患者。他們認為，肥胖與接受化療的患者的預后較差無關(guān)。Skirnisdottir和Sorbe[21]在瑞典的研究共有635例卵巢癌患者，其中75例肥胖，研究顯示，所有BMI亞組無復發(fā)生存率無顯著差異。但該研究僅納入早期上皮性卵巢癌患者。Karina E.Hew等[22]發(fā)現(xiàn)370例原發(fā)性卵巢癌患者中，130例肥胖（BMI≥30）。在肥胖和非肥胖者（BMI＜30）之間的人口統(tǒng)計學或臨床病理學因素差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。肥胖和非肥胖患者的無病生存期或無進展生存期差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[22]。

3 小結(jié)

造成肥胖與卵巢癌預后生存相關(guān)性未有定論的原因之一，很可能在于選擇衡量肥胖的指標。衡量肥胖有很多指標，包括BMI，還有腰圍（waist circumference,WC）、腰臀比（Waist-to-Hip Ratio,WHR）、錐度指數(shù)和腰圍-身高比（waist-to height ratio,WHtR）等?？偟膩碚f，BMI和WC是流行病學研究中分別定義普通和中心性肥胖的最廣泛使用的指標[23]。然而，BMI無法區(qū)分脂肪量和去脂體重[24]，而WC無法解釋身高對疾病風險的影響。因此需要其他指標對其進行衡量，WHtR是潛在的優(yōu)良指標。WHTR被認為是內(nèi)臟脂肪的量度，不受身高影響。其計算方法：腰圍（cm)/身高(cm)。與其他指標相比更有優(yōu)勢，因為其根據(jù)身高的不同可適用于整體人口，不論性別，年齡或種族[25]。

已有研究將WHtR作為人體測量的指標探討其與相關(guān)疾病的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，其與血壓改變[26]；心血管事件和死亡率[27]；2型糖尿病[28]和代謝綜合征[29]密切相關(guān)，相比較其他肥胖指標，WHtR是預測高血壓的最好指標[30]。2012年的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，超過300 000名受試者得出的結(jié)論是，WHtR是篩查兩性和多個種族和年齡組中，心臟代謝危險因素的最佳工具，優(yōu)于WC和BMI[31]。這使其成為評估相關(guān)疾病的最佳人體測量標志。在癌癥方面，探討WHtR與癌癥相關(guān)性的研究甚少，尤其在其與癌癥的預后方面。NikmahUtamiDewi首次評估了WHtR與肺癌的發(fā)病風險，結(jié)果顯示，在排除混雜因素后和調(diào)整了BMI后，WHtR與肺癌發(fā)病風險成顯著正相關(guān)[32]。

綜上所述，肥胖與卵巢癌發(fā)病相關(guān)，但肥胖與卵巢癌預后關(guān)系不清（常用指標未能更為準切的衡量肥胖狀態(tài)）。眾多衡量肥胖的指標中，WHtR能更為合適的反映機體肥胖狀態(tài)，極有可能通過該指標，揭示出肥胖因素對卵巢癌患者發(fā)病與預后產(chǎn)生影響。這也是筆者在將來的課題研究中探討的問題。