何順華 綜述，凌 琳△審校

(海寧市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江海寧 314400)

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，在歐洲和北美國家，該病的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第4位[1]；在我國，該病的發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于宮頸癌[2]。該病好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，絕經(jīng)年齡后延的婦女，患該病的危險性也會隨之增加，但GALLUP等[3]曾報道5%～10%的EC發(fā)生于40歲之前。近年來該病的發(fā)病年齡有年輕化的趨勢，在年輕婦女中的發(fā)病率逐年穩(wěn)步增長[4-5]。

1 EC的診斷

目前，對EC的診斷主要依據(jù)病史和檢查結果綜合分析得出，而針對不同的就診者，檢查方法的選擇和搭配得當與否對EC的早期診斷意義重大，甚至起決定性作用。因此，本文就近年來與EC早期診斷相關的檢查方法作一綜述，以期提高對EC早期診斷的準確性，從而讓患者能盡早得到針對性治療。

2 EC早期診斷相關檢查方法

2.1診斷性刮宮 診斷性刮宮(dilatation and curettage，D&C)自應用于臨床以來，一直是診斷EC最為常用的檢查方法，且一度成為診斷EC的金標準[6]，然而，D&C操作時無法直視宮腔內的實際情況，這導致在獲取組織標本的時候存在一定的局限性，有60%經(jīng)D&C所獲取的子宮內膜標本不超過整個內膜組織的50%[7-8]，絕經(jīng)后反復陰道不規(guī)則流血的患者中，當初經(jīng)D&C檢查后診斷為子宮內膜良性病變者，其中20.8%的患者在5年后被診斷為EC[9]，這提示當初D&C檢查時可能存在漏刮的情況。D&C若操作不慎易引起出血、感染、粘連、穿孔等相關并發(fā)癥，所以在可直視宮腔內情況，并能在直視下有針對性地獲取宮內組織的宮腔鏡檢查出現(xiàn)以后，D&C便逐漸退居二線，宮腔鏡成為絕經(jīng)后婦女陰道不規(guī)則流血的首選檢查方法[10]。D&C在操作過程中難以分辨清楚宮腔和宮頸的分界線，在操作過程中宮腔內腫瘤組織可能向下脫落或被擠壓至頸管，這就會干擾ECⅡ期的臨床診斷，而宮腔鏡和磁共振成像(MRI)可彌補D&C在這方面的不足，宮腔鏡或MRI與D&C聯(lián)合進行，可大幅提高EC宮頸受累診斷的準確性，即使選擇聯(lián)合宮腔鏡檢查也不會增加EC患者腹腔內出現(xiàn)陽性細胞的風險[11-13]。雖然D&C在診斷EC上存在諸多不足，但D&C也在不斷彌補自身的不足，如為了減輕操作時就診者的不適與疼痛，采用催眠方法替代藥物止痛[14]，而在條件受限地方，D&C仍是確診EC的首要手段。

2.2超聲 超聲對子宮內膜病變的檢查方便、經(jīng)濟、無創(chuàng)，且可反復、多次檢查，其中經(jīng)陰道超聲(transvaginal ultrasound，TVS)檢查的優(yōu)勢主要集中在判斷癌細胞浸潤深度方面，二維和三維超聲都有用于診斷EC肌層的浸潤深度[15]。AKBAYIR等[16]研究證實，TVS檢查能準確判斷EC患者宮頸的受累情況。PINEDA等[17]在用TVS檢測EC肌層浸潤深度時，發(fā)現(xiàn)TVS對惡性程度較低的EC肌層浸潤深度的靈敏度和特異度分別是81.6%和89.5%，與肉眼檢測的78.9%和90.4%無明顯差異，這恰好彌補了D&C難以判斷子宮肌層浸潤深度的短板。但TVS亦存在缺陷，它不能依據(jù)測量絕經(jīng)后婦女子宮內膜厚度來判斷子宮內膜是否存在惡變[18]。而經(jīng)陰道彩色多普勒超聲(transvaginal color doppler sonography，TVCDS)檢查對子宮內膜血流動力學的變化情況十分敏感，能清晰顯示病灶及周圍肌層內血流分布情況，EC對肌層浸潤的深度與血供豐富程度密切相關，對肌層浸潤越深，其血供越豐富，流速越快，血流阻力越低，因此，TVCDS檢查可顯示這些異常血管[19]。有研究顯示，TVCDS對EC早期診斷的靈敏度為81.6%，特異度為96.8%，準確性為88.4%，能為EC的早期診斷提供較好的客觀依據(jù)[2]。盡管超聲檢查有諸多優(yōu)點，但也有不足之處，如刮檢后破壞了內膜的完整性或EC合并宮頸炎癥，均可造成影像學假象。介于超聲檢查的優(yōu)缺點，目前超聲檢查主要作為篩查或檢查疑似EC的第一道方法，若要明確診斷EC，仍需結合其他檢查方法。

2.3MRI MRI可較清晰地顯示EC的病灶大小、范圍、肌層浸潤深度及盆腔與腹主動脈旁淋巴結轉移情況等，從而較準確地識別出腫瘤及估計腫瘤的分期。早在1987年國外就有報道，MRI對判斷EC分期的準確率達92%，對判斷子宮肌層浸潤深度的準確率達82%[20]。MRI不僅能夠在三維平面上準確顯示盆腔的解剖結構，其高分辨率、多方位和多序列掃描更是能準確顯示盆腔及子宮的解剖結構，LIN等[21]通過對25例宮頸腺癌患者和62子宮內膜腺癌患者的研究后，認為核磁共振彌散加權成像(DW MRI)能將起源于子宮內膜的腺癌和起源于宮頸的腺癌區(qū)分開來，但仍需大樣本進一步研究證實。雖然有學者認為MRI在判斷肌層浸潤程度上優(yōu)于TVS[22]，但是也有學者持不同的觀點，認為二者作用相當[15，23]，因此，這方面孰優(yōu)孰劣這還有待進一步研究證實。在與TVCDS的比較研究中，雖然MRI在靈敏度上稍優(yōu)于TVCDS，但并無實質上的差別[23]。由于MRI的主要作用與超聲檢查相類似，而檢查費用卻相對較高，所以不建議作為首選檢查方法，但若條件允許，則可替代超聲檢查。

2.4宮腔鏡 宮腔鏡對EC檢查的準確性、安全性、指導性較高。宮腔鏡可在直視下全面檢查宮腔內的生理環(huán)境和病理改變，還可將局部圖像進行放大觀察。在宮腔鏡的指引下，可準確鉗取宮腔內的可疑組織行病理檢驗，不僅早期局限型微小病變不會遺漏，還可選擇性多點取材，避免了D&C為獲得足量宮內組織而盲目過度刮宮腔造成對宮腔的一系列傷害，因此，宮腔鏡檢查逐漸被廣大臨床醫(yī)師接受并使用，MA等[24]進行了一項為期11年的前瞻性觀察性研究，認為宮腔鏡檢查應被視為婦女門診檢查的金標準。宮腔鏡下診斷為子宮內膜非典型增生后將病灶整體切除，雖然不能完全排除漏診EC的可能性，但這種做法漏診的風險較低，可作為那些子宮內膜非典型增生患者不愿切除子宮的一種替代方法，采取這種方法治療的患者需長期跟蹤隨訪或隨診，以監(jiān)測子宮內膜是否發(fā)生癌變[25]。近年來，宮腔鏡的直徑也在不斷改進，越來越符合宮頸口的解剖結構大小，以盡可能地減少被檢查者的不適感[26]。由于宮腔鏡能動態(tài)、清楚地窺視宮腔內情況并且可以在直視下活檢，所以對于早期EC及子宮內膜增生性改變的診斷具有很高的價值，但是對于晚期的子宮內膜相關病變診斷并無優(yōu)勢[27]。?RTOFT等[22]研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡檢查并子宮內膜活檢將子宮內膜非典型增生(G0)與EC區(qū)分開來的準確率達到92%，遠高于子宮內膜活檢的58%，但是對EC(G3)的診斷上，二者的準確率均較高(93%vs.92%)。宮腔鏡成像效果直接關系到對宮腔內病變判斷的準確與否，而窄帶成像(narrow band imaging，NBI)對EC及內膜非典型增生診斷的靈敏度可由白光的79.5%提升至95.3%，但由于NBI的原理是基于血紅蛋白對固定光波的吸收來凸顯血管的形態(tài)以提高診斷的靈敏度，而當子宮內膜存在急性炎癥廣泛充血或當病變有活動性出血時，NBI對血管形態(tài)顯示的效果差，不能敏感地識別病變，使NBI在這些特殊情況下的應用受到一定的限制[28]。國內外多項研究表明，因宮腔鏡檢查具有定點活檢和直觀性的特征，所以宮內病變臨床診斷的可靠度通常高達100%[29]。因此，可認為組織學檢查與宮腔鏡檢查相結合的方法是子宮內膜疾病首選的臨床診斷和檢查方法。

雖然有研究表明宮腔鏡檢查會增加腹腔內出現(xiàn)陽性細胞的概率，但對于Ⅱ型EC而言，這并不會對患者的預后產(chǎn)生影響[30]，但是，為了降低EC的癌細胞因膨宮介質注入宮腔內而產(chǎn)生的壓力擴散至宮腔外的風險，還是應該在操作過程中嚴格掌控，使宮腔盡量處于相對低壓狀態(tài)[31]。所以，若要確診早期EC及判斷是否累及宮頸，應優(yōu)先采用宮腔鏡檢查并結合子宮內膜活檢。

2.5子宮內膜活檢 子宮內膜活檢具有操作簡單方便、無須麻醉、創(chuàng)傷性小等優(yōu)點，患者所承受的痛苦小，無家人陪同情況下可在門診進行，手術后短時間觀察即可離院，與D&C相比，手術費用和風險相對較低，并且診斷效果與D&C相近，因此，在臨床上得到廣泛應用。內膜取樣采用的取材器多種多樣，如Pipelle、Endocell、Explora等，但患者對Pipelle內膜采集器的耐受性相對較好[32-36]。由于取材也是一種盲操作，且各取材器在取材范圍上均存在局限性，對EC的早期診斷也易出現(xiàn)漏診。有研究顯示，不同的內膜采集器取材的失敗率最高超過50%，尤其是經(jīng)TVS檢查，子宮內膜的厚度小于5 mm的患者，在采用Pipelle內膜采集器進行活檢的失敗率就會大幅增加[35-36]。對于高度懷疑EC者，取樣器可作為初篩工具，但必須慎重對待陰性結果，仍無法排除EC診斷時，須行宮腔鏡檢查并結合活檢。有研究表明，宮腔鏡直視下子宮內膜活檢及分段診斷性刮宮可直接、全面地觀察宮腔情況及病變的大小、部位等，并可在直視下進行定位內膜活檢，確切了解宮頸受累情況，有助于EC的早期診斷，減少漏診，有助于術前腫瘤分期的準確評估和估計腫瘤范圍[37]。由于子宮內膜活檢存在上述缺點，建議在操作過程中，與其他檢查協(xié)同使用，如在宮腔鏡下取樣，以此提高取樣的準確性。

2.6子宮內膜細胞學檢查 子宮內膜細胞學檢查(endometrial cytologic test，ECT)首次報道于1955年，即應用子宮內膜細胞采集器采集子宮內膜細胞進行檢查的方法[38]，雖然之后相當長一段時間將這種方法應用于臨床，但收集細胞的滿意率和診斷的準確性存在較大差異，究其原因主要是所取得的標本為細胞，當時受保存和制片限制，診斷的重復性差，以及取材過程中無法避免子宮頸和陰道細胞的污染。后來隨著子宮內膜細胞采集方式的改進如Tao Brush取材器的出現(xiàn)，以及液基細胞學技術的應用，NBI的兩大短板得以有效改進[39]，目前ECT主要有子宮內膜毛刷取樣(endometrial brush cytology，EBC)和子宮內膜抽吸取樣(endometrial aspiration cytology，EAC)，子宮內膜取樣具有安全、準確、高效、不用麻醉，適合門診患者，且取樣量足夠。由于細胞學診斷體系的不斷完善，以及與免疫組織化學等相關技術的結合應用，彌補了細胞學檢查對組織形態(tài)學上診斷的不足，因此，NBI逐漸獲得臨床醫(yī)師的廣泛認可。子宮內膜細胞取樣結合液基薄層細胞學制片技術進行ECT用于EC及其癌前病變的篩查，準確性較高，具有臨床應用價值。YANG等[40]通過對1 987例病例的研究認為，液基細胞學檢查取材滿意度優(yōu)于診斷性刮宮，可作為臨床上檢測子宮內膜組織病理變化的一線取材方法。由于ECT具有操作簡便、并發(fā)癥少、不用麻醉、費用不高、在門診可以隨做隨走等優(yōu)點，對EC具有高靈敏度和特異度，所以當就診者不愿意或不適合做子宮內膜活檢等盲操作時，ECT可作為一種可靠的替代方法對就診者進行檢查[41]，而且宮頸細胞學對發(fā)現(xiàn)高分化的EC也能起到一定的作用，尤其是對EC已經(jīng)累及宮頸、伴有血管或淋巴管侵犯的病例意義更大，但是宮頸細胞學檢查要成為獨立診斷EC的方法則還有待進一步研究證實[42-43]。最近，NISHIDA等[44]通過對子宮內膜細胞團塊的研究發(fā)現(xiàn)，細胞團塊的免疫組織化學染色可以為組織學診斷提供有用的信息，將細胞團塊檢查和傳統(tǒng)的細胞學檢查相結合能提高對子宮內膜病變診斷的準確性。楊寶華等[45]采用子宮內膜細胞采集器直接獲取子宮內膜細胞標本并結合液基薄層細胞學制片和Feulgen染色技術進行DNA定量分析后，認為子宮內膜DNA定量分析用于EC及其癌前病變的篩查，簡單易行，安全無痛，準確性高，具有客觀性和可重復性。基于以上特點，目前臨床上主要將ECT用于絕經(jīng)后無癥狀人群和內膜癌高危人群的篩查。

2.7腫瘤標記物檢測 腫瘤標志物檢測在EC的早期診斷、高危人群篩查中意義重大，如人附睪蛋白4(HE4)、糖類抗原125(CA125)與EC密切相關，二者聯(lián)合檢測時，有助于EC的早期診斷[46]，而微小RNA(miR)參與了細胞增殖、分化、凋亡及子宮內膜癌變的多個過程，所以成為近年來EC早期診斷研究的熱點[47-48]，對與EC DNA甲基化出現(xiàn)異常有關的DNA甲基化信息和基因特征的研究正逐步深入[49]。臨床上，就診者血液標本相較于子宮內膜標本獲取更為方便，也更易被患者接受，陳瑞芳等[50]對與EC相關的血清腫瘤標志物檢測做了總結，并認為血清腫瘤標志物檢測在EC的早期診斷中都具有重要的意義，隨著標志物范圍不斷擴大和研究的不斷深入，該方法具有較大的臨床使用價值。對于子宮內膜標本的處理，除了常規(guī)病理診斷外，免疫組織化學技術的加入，為EC早期診斷提供了新的參考依據(jù)，在研究子宮內膜增生過長、非典型增生過長與Ⅰ型EC的差異時，STOENESCU等[51]對雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、p14、p53、第10染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白酶(PTEN)、Ki67采用免疫組織化學染色，發(fā)現(xiàn)子宮內膜增生過長、非典型增生過長與Ⅰ型EC三者在表達上存在一定的差異，而MASJEED等[52]對上述3種病變進行了為期7年的研究，選取ER、PR、Ki67、p53進行免疫組織化學染色，同樣發(fā)現(xiàn)不同病變在表達上存在差異。除了血液腫瘤標志物檢測和子宮內膜標本免疫組織化學染色外，微點陣檢測技術、蛋白組學技術、新一代測序技術(next-generation sequencing，NGS)也為EC的早期臨床診斷提供了可靠的參考價值[53]。由此可見，腫瘤標志物的檢測尚處于早期階段，還有待進一步的深入研究，具有廣闊的應用前景。

3 小 結

在診斷EC時，難以用一種檢查方法進行確診，為了提高EC早期診斷的準確性，需要各檢查方法依照自身的特點組合，制定合理的個性化檢查方法。門診以一次性器械進行內膜活檢，對于絕大部分內膜癌患者是可靠而準確的，已經(jīng)成為組織學評估內膜的首選方法。宮腔鏡聯(lián)合子宮內膜活檢可以為真正的內膜癌病變提供確診的最佳機會，并能排除相關的內膜癌變[54]。EC的檢查方法一直在不斷改進和更新，子宮內膜DNA的定量分析將為EC的早期診斷提供一條新的思路，腫瘤標志物及相關檢測方法也有了長足進步，且成為近年來的研究熱門，不斷得到廣泛、深入的研究，若要更好地為早期診斷服務，還需進一步臨床驗證研究。