楊 怡，吳淋玲，譚 萃，歐陽(yáng)福 綜述，楊麗莎△ 審校

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西桂林 541199；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西桂林 541001; 3.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，廣西桂林 541001)

在過(guò)去的幾十年里，肝臟疾病的發(fā)生率不斷上升，成為全球死亡和致病的主要原因之一[1]。全球疾病負(fù)擔(dān)項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)顯示，在2010年超過(guò)200萬(wàn)人死于肝臟疾病，包括急性肝炎，肝硬化和原發(fā)性肝癌(HCC)，約占全球死亡人數(shù)的4%[2]。中國(guó)超過(guò)1/5的人口受到某些形式的肝病影響，如肝炎病毒感染、肝硬化、HCC、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病和藥物性肝損傷，尤其以乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染多見(jiàn)[1]。全球2.4億慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者中有1/3在中國(guó)，據(jù)估計(jì)，我國(guó)目前有9 000萬(wàn)人患有CHB，其中2 800萬(wàn)人需要治療，700萬(wàn)人因晚期肝病和高風(fēng)險(xiǎn)癌癥而需要緊急治療[3]。我國(guó)肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。目前CHB的治療側(cè)重于病毒抑制，包括口服核苷(酸)類似物(NAs)和聚乙二醇化干擾素。NAs具有口服方便，抗病毒活性強(qiáng)、直接毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，中國(guó)大多數(shù)患者選擇長(zhǎng)期使用NAs治療[5]。本文就目前NAs對(duì)HBV相關(guān)的肝臟疾病治療及療效的研究進(jìn)行綜述。

1 NAs抗病毒治療乙型病毒性肝炎現(xiàn)狀

1.1NAs抗病毒治療對(duì)急性乙型肝炎(AHB)的影響 NAs對(duì)治療HBV相關(guān)性急性肝衰竭(ALF)的療效仍存在爭(zhēng)議。AHB在超過(guò)95%的有免疫能力的成人患者中是一種自限性疾病。然而，一些患者發(fā)展為嚴(yán)重的急性乙型病毒性肝炎(SAHB)，其可迅速發(fā)展為ALF[6]。急性HBV感染目前仍是ALF的主要原因之一，ALF發(fā)生在0.1%～0.5%的感染患者中[7]。AHB的病毒清除和疾病發(fā)病機(jī)制依賴于細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，這種反應(yīng)有時(shí)會(huì)導(dǎo)致受感染的肝細(xì)胞暴發(fā)性破壞，從而導(dǎo)致肝衰竭[7]。因此，治療HBV誘導(dǎo)的ALF其目的是消除或抑制HBV復(fù)制，并因此減少細(xì)胞死亡和支持再生。JOCHUM等[8]進(jìn)行的前瞻性研究中納入了由HBV感染導(dǎo)致的AHB患者32例，進(jìn)行NAs抗病毒治療及隨訪，結(jié)果顯示，及時(shí)使用NAs治療NAs誘導(dǎo)的AHB是安全的，可以預(yù)防急性肝臟移植和死亡，并沒(méi)有增加CHB的發(fā)生；該研究未設(shè)置未抗病毒組的對(duì)照，但可以明確NAs治療HBV誘導(dǎo)的AHB不會(huì)增加HBV相關(guān)的不良事件發(fā)生。有研究表明，為早期抑制促炎細(xì)胞因子，在肝損傷的起始或傳播階段，給予類固醇治療可能是有益的[9]。其中，有研究建議在ALF期使用皮質(zhì)類固醇藥物和NAs聯(lián)合治療，可誘導(dǎo)炎癥迅速消退，使肝功能迅速恢復(fù)[10]。當(dāng)在疾病早期使用類固醇時(shí)，能使患者在HBV相關(guān)性肝衰竭中獲益并且預(yù)防HBV的持續(xù)感染。另有薈萃分析對(duì)7項(xiàng)(597名參與者)非隨機(jī)性研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，比較包括乙型病毒性肝炎免疫球蛋白與安慰劑(1項(xiàng)試驗(yàn)，55名參與者)、干擾素與安慰劑(2項(xiàng)試驗(yàn)，200名參與者)、拉米夫定與安慰劑或無(wú)干預(yù)(4項(xiàng)試驗(yàn)，316名參加者)、拉米夫定與恩替卡韋(1項(xiàng)試驗(yàn)，90名參與者)、恩替卡韋與無(wú)干預(yù)(1項(xiàng)試驗(yàn)，131名參與者)，研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑、無(wú)干預(yù)或服用恩替卡韋相比，接受拉米夫定治療的患者慢性HBV感染的進(jìn)展更高，另外干擾素可能會(huì)增加急性HBV感染治療后的不良事件[11]。該薈萃分析表明，目前沒(méi)有證據(jù)表明任何抗病毒藥物干預(yù)急性HBV感染可獲益。盡管NAs對(duì)HBV相關(guān)的ALF的療效存在爭(zhēng)議，但對(duì)于肝移植資源緊缺的國(guó)家，應(yīng)用高效NAs及聯(lián)合類固醇給藥可能降低ALF的不良反應(yīng)及肝移植的發(fā)生，但需要更多的大數(shù)據(jù)研究來(lái)證實(shí)。

1.2NAs抗病毒治療對(duì)CHB發(fā)病進(jìn)展的影響 NAs抗病毒治療可以延緩CHB的進(jìn)展。NAs通過(guò)作用于HBV的聚合酶區(qū)，抑制病毒的復(fù)制，目前大部分觀點(diǎn)認(rèn)為NAs通過(guò)抑制病毒復(fù)制最終可減少肝硬化和HCC的發(fā)生。HBV本身具有較高的致癌潛能，與HBV相關(guān)的癌變過(guò)程是一個(gè)多因素、多途徑的過(guò)程，包括HBV DNA整合后的插入突變，HBV DNA整合引起的基因組不穩(wěn)定性增加，病毒蛋白的直接作用，以及正常細(xì)胞功能的失調(diào)(即增殖、凋亡、DNA修復(fù))。這種致癌活性在慢性活動(dòng)性炎癥中進(jìn)一步增強(qiáng)，在此期間，氧化應(yīng)激和壞死的增加會(huì)導(dǎo)致隨后的再生、血管生成和細(xì)胞衰老，從而促進(jìn)突變和癌變。HBV DNA與宿主基因組的整合已被證明是在慢性HBV感染早期和HCC早期發(fā)生[12]。早期HBV DNA整合可能解釋了非肝硬化的CHB患者在抗病毒治療下仍然具有不可忽視的HCC發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)[13]。另一方面，NAs長(zhǎng)期治療CHB的耐藥問(wèn)題，不僅使已取得的治療效果 (如組織學(xué)改善) 喪失,還可導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化,使疾病加速進(jìn)展為肝衰竭,增加肝移植率、HCC發(fā)生率和病死率[14]。另外，在NAs治療中,不規(guī)范停藥及停藥后未堅(jiān)持隨訪等問(wèn)題使不良事件及HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高。已有大量證據(jù)表明高HBV DNA載量、高天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平、高血清總膽汁酸水平、高乙型肝炎表面抗原/乙型肝炎e抗原(HBsAg/HBeAg)滴度、血清HBV病毒學(xué)無(wú)應(yīng)答、肝硬化、男性均為HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[15-19]。多項(xiàng)研究表明，CHB患者長(zhǎng)期治療可以減少但不能消除HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是已進(jìn)展為肝硬化的患者[20-23]。 PAPATHEODORIDIS等[22]發(fā)現(xiàn)，接受長(zhǎng)期恩替卡韋或替諾福韋治療的患有CHB和代償性肝硬化的患者具有良好的總體及和肝臟相關(guān)的8年生存率，其中HCC是影響其總體病死率的主要因素。YU等[23]對(duì)582例CHB初始接受NAs治療的患者中位隨訪6年，發(fā)現(xiàn)接受恩替卡韋及替諾福韋治療的CHB患者的HCC總發(fā)展率為6.5%。在大于或等于60歲或肝硬化的CHB患者中，經(jīng)過(guò)6年的恩替卡韋或替諾福韋治療后，HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，分別為16%和18%。研究表明，這兩種藥物對(duì)年輕(<40歲)患者均有明顯的HCC抑制作用；盡管使用了恩替卡韋及替諾福韋，60歲以上的CHB患者和40歲以上的肝硬化患者仍有較高的患HCC風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)在這些高危人群中仔細(xì)監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)HCC的發(fā)生。 COFFIN等[21]進(jìn)行的回顧性研究計(jì)算出1999-2012年接受NAs治療的CHB患者中HCC的發(fā)生率，用REACH-B模型計(jì)算出治療前數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)HCC年發(fā)病率，并通過(guò)比較觀察到的預(yù)期病例數(shù)和通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸確定的HCC風(fēng)險(xiǎn)因子計(jì)算HCC的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(SIR)，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療后HCC年發(fā)生率(0.9%)明顯低于通過(guò)REACH-B模型預(yù)測(cè)的經(jīng)過(guò)治療的發(fā)病率(SIR=0.46)，表明NAs可降低CHB相關(guān)HCC的風(fēng)險(xiǎn)?？梢缘贸觯褂肗As抗病毒治療，特別是高效NAs抗病毒治療可以延緩CHB的進(jìn)展，減少肝硬化及HCC等不良事件的發(fā)生，但在服用藥物時(shí)需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并防止耐藥事件產(chǎn)生。但目前對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的CHB患者開(kāi)始抗病毒治療的指導(dǎo)方針，以及用NAs治療HBeAg陰性的患者停止治療的指南仍有許多尚未解決的問(wèn)題，需要在今后的研究中加以解決。

1.3NAs抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)性肝硬化發(fā)病進(jìn)展的影響

1.3.1NAs抗病毒治療能減少HBV相關(guān)性肝硬化食管靜脈曲張的再發(fā)或進(jìn)展 食管靜脈曲張是由乙型病毒性肝炎引起的代償性肝硬化疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志，也是預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌、臨床失代償和預(yù)期肝臟相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素?？共《局委熆蓽p輕肝纖維化，降低門(mén)靜脈壓力，從而起到預(yù)防靜脈曲張發(fā)生或出血的作用[24]。LAMPERTICO等[25]進(jìn)行的前瞻性研究中對(duì)HBeAg陰性代償性肝硬化患者(93%的患者為Chil-Pugh A)在使用NAs治療的中位12年進(jìn)行消化內(nèi)鏡隨訪；其中，對(duì)27例F1期食管靜脈曲張進(jìn)行119次內(nèi)鏡隨訪檢查中發(fā)現(xiàn)，18例食管靜脈曲張消退，8例無(wú)變化，1例進(jìn)展為F2期，食管靜脈曲張的12年累積消退率為83%；80例無(wú)食管靜脈曲張患者中6例(7.5%)出現(xiàn)新的食管靜脈曲張(5例F1期和1例F2期)，12年累積發(fā)病率10%。JWA等[26]報(bào)道了1例HBV相關(guān)性肝硬化患者，長(zhǎng)期服用恩替卡韋治療期間食管靜脈曲張完全消退。但以上研究均為肝硬化早期患者，表明在肝硬化早期積極的抗病毒治療對(duì)預(yù)防肝硬化進(jìn)展及相關(guān)不良事件的發(fā)生有重要意義。有研究表明，病毒學(xué)抑制是阻止肝硬化患者門(mén)靜脈高壓癥進(jìn)展的關(guān)鍵因素[27]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外也有大量研究表明，NAs抗病毒治療不僅可以預(yù)防乙型病毒性肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的發(fā)生,還能減輕曲張程度,甚至可以逆轉(zhuǎn)食管靜脈曲張，臨床效果優(yōu)于單獨(dú)保肝及內(nèi)鏡下手術(shù)治療。對(duì)能達(dá)到病毒學(xué)抑制的患者來(lái)說(shuō)，NAs抗病毒治療能使大多數(shù)HBeAg陰性肝硬化患者食管靜脈曲張消退，阻止食管靜脈的再發(fā)或進(jìn)展。

1.3.2NAs可緩解肝硬化患者的病情進(jìn)展并降低HCC發(fā)生率 炎癥與纖維化所產(chǎn)生的微環(huán)境對(duì)HCC的發(fā)生發(fā)展有很大的推動(dòng)作用。ELSHARKAWY等[28]在2007年提出“肝炎-肝纖維化-HCC軸”(IFC軸)。毫無(wú)疑問(wèn)，肝纖維化在HCC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，因此抗病毒藥物對(duì)肝硬化患者在HCC的預(yù)防和治療中具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。多項(xiàng)研究顯示，NAs治療乙型病毒性肝炎肝硬化能改善患者肝纖維化程度、降低患者HCC發(fā)生率及病死率[29-31]。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)香港的研究對(duì)CHB患者的肝纖維化程度進(jìn)行了為期10年的隨訪，結(jié)果表明，NAs治療與肝纖維化消退有關(guān)，而肝脂肪變性和代謝綜合征可使纖維化進(jìn)展，同時(shí)長(zhǎng)期的HBsAg血清學(xué)陰性對(duì)纖維化消退的有利程度呈時(shí)間依耐性[31]。但有雙向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在代償性肝硬化的患者中，恩替卡韋治療成功(實(shí)現(xiàn)HBV DNA抑制)并停用恩替卡韋，包括進(jìn)展為HCC在內(nèi)的臨床結(jié)果與繼續(xù)治療的患者無(wú)明顯差別[32]。該研究表明，對(duì)于已產(chǎn)生病毒學(xué)抑制的代償期肝硬化患者是否仍需要長(zhǎng)期抗病毒治療需要進(jìn)一步探討。有前瞻性研究表明，對(duì)于肝硬化患者，年齡大于50歲的肝硬化失代償期、男性、12個(gè)月無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。TSAI等[34]進(jìn)行的研究表明，CHB相關(guān)的肝硬化患者HCC發(fā)生率高，特別是對(duì)于存在高齡等獨(dú)立危險(xiǎn)因素的患者，且長(zhǎng)期NAs治療并不能保證在CHB相關(guān)的肝硬化患者中不發(fā)生HCC和死亡。以上研究表明，NAs能改善肝硬化患者肝纖維化程度、降低病死率及HCC的發(fā)生率，但對(duì)于中年及以上年齡階段男性、肝硬化失代償期等存在HCC危險(xiǎn)因素的肝硬化患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HCC及相關(guān)并發(fā)癥。另外，對(duì)于已產(chǎn)生病毒學(xué)抑制的代償期肝硬化患者是否仍需要長(zhǎng)期抗病毒治療或者進(jìn)行停藥觀察需要進(jìn)一步探討。

2 NAs抗病毒治療NAs相關(guān)性HCC(HBV-HCC)現(xiàn)狀

2.1NAs抗病毒治療可延長(zhǎng)HBV相關(guān)HCC患者的總體生存率 在HCC患者中，抗病毒治療對(duì)于預(yù)防HBV的再激活、改善失代償性疾病患者的肝功能、預(yù)防HCC的復(fù)發(fā)具有重要意義[35]。LIU等[36]納入了3 276例早期接受根治性切除術(shù)的HCC患者，研究了癌前病變NAs抗病毒治療對(duì)CHB相關(guān)HCC的病理學(xué)特別是微血管侵犯的影響。該研究發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的患者與無(wú)抗病毒治療組相比，微血管侵犯發(fā)生率低，腫瘤囊完整性更高，衛(wèi)星微小結(jié)節(jié)更少，甲胎蛋白(AFP)水平更低。該研究表明，抗病毒治療可以延遲或預(yù)防腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，且接受抗病毒治療的CHB患者，其發(fā)生HCC即使不接受TACE等輔助治療，也可能在手術(shù)后預(yù)后更好。JIAN等[37]對(duì)中山大學(xué)癌癥中心肝膽胰外科的1 016例進(jìn)行化療栓塞治療后的HBV相關(guān)性HCCB/C期患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗病毒組的總體存活率中位數(shù)為19.6個(gè)月，明顯長(zhǎng)于非抗病毒組的16.3個(gè)月。研究表明，NAs治療可延長(zhǎng)接受化療栓塞治療的中晚期HBV相關(guān)HCC患者的總體生存率，并發(fā)現(xiàn)存活大于或等于7個(gè)月的患者仍然可以從NAs治療中獲益。以上研究表明，盡管NAs無(wú)法治愈HBV-HCC，但NAs抗病毒治療對(duì)于預(yù)防HBV-HCC患者的HBV再激活、改善失代償性疾病患者的肝功能和預(yù)防HCC復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)HBV-HCC患者總體生存率有重要意義。

2.2高效NAs更有效降低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及提升總體生存率 在歐洲、美國(guó)、日本和韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū),NAs初治患者中,高效、低耐藥NAs使用比例達(dá)80%～90%，而在我國(guó)，81%的患者仍用低效、高耐藥NAs初始治療[14]。有研究建議，對(duì)于乙型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者，應(yīng)給予高效NAs治療，以預(yù)防或改善HBV相關(guān)的肝損傷，并可能降低HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[35]。CHO等[38]報(bào)道了607例接受射頻消融或肝切除治療的HBV相關(guān)HCC患者的預(yù)后，將患者分為3組，即A組(未治療患者)，B組(低效NAs治療的患者，即拉米夫定、替比夫定、克拉夫定或阿德福韋)和C組(高效NAs治療的患者，即恩替卡韋或替諾福韋)；在隨訪期間，A、B和C組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期分別為29.4、25.1和88.2個(gè)月，C組的無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯較A組和B組長(zhǎng)。具有高抗性遺傳屏障的抗病毒藥物(恩替卡韋和替諾福韋)與其他抗病毒藥物及未抗病毒治療相比，降低了HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)香港的回顧性研究納入2 198例至少接受1種類型HCC治療的HBV-HCC患者，研究發(fā)現(xiàn)，NAs治療降低了外科治療CHB患者HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且強(qiáng)效NAs如恩替卡韋比拉米夫定更能降低HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[39]。另有包括14項(xiàng)研究和1 284例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與拉米夫定治療相比，恩替卡韋的使用與較低的HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和高的總體生存率相關(guān)[40]。總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)為使用高效NAs降低HBV-HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供了有力證據(jù)。對(duì)于HBV-HCC患者，應(yīng)推薦使用恩替卡韋或替諾福韋等高效NAs。

3 小 結(jié)

目前對(duì)于NAs治療HBV相關(guān)的ALF尚有爭(zhēng)議，需要更多的大樣本、長(zhǎng)期隨訪和隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。至今沒(méi)有有效手段可以治愈CHB，對(duì)于CHB患者來(lái)說(shuō)，NAs抗病毒治療是非常有必要的，其在減少肝硬化和HCC的發(fā)生中有不可替代的作用，在使用NAs抗病毒治療過(guò)程中，需要注意定期隨訪、規(guī)范化用藥及停藥，防止和及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥及不良事件的發(fā)生。有效的抗病毒治療能使早期HBV相關(guān)性肝硬化食管靜脈曲張消退，阻止食管靜脈的再發(fā)或進(jìn)展。NAs是否能降低HBV相關(guān)性肝硬化進(jìn)展為HCC尚不明確，但對(duì)于高齡、肝硬化失代償期、男性等存在HCC高危因素的肝硬化患者因密切監(jiān)測(cè)對(duì)HCC進(jìn)行篩查，做到早診斷、早治療。NAs抗病毒治療對(duì)于預(yù)防HBV-HCC患者的HBV再激活、改善失代償性疾病患者的肝功能和預(yù)防HCC復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)HBV-HCC患者總體生存率有重要意義，其中高效NAs更能有效降低HBV-HCC的復(fù)發(fā)。