楊新玲，蔣 森，雍雨暄

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，烏魯木齊 830028)

α突觸核蛋白(α-synuclein)是一種由140個氨基酸構(gòu)成的蛋白，由SNCA基因編碼。SNCA基因位于4q21.3-q22，由5個外顯子構(gòu)成。它構(gòu)成的病理性包涵體常見于帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies,DLB)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)以及一些罕見疾病。由于這些疾病中α突觸核蛋白的異常聚集，因此它們統(tǒng)稱為α突觸核蛋白病。本文從α突觸核蛋白在疾病病理過程中的作用入手，對相關(guān)研究的新進展進行綜述。

1 帕金森病

帕金森病(PD)作為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以運動遲緩、靜止性震顫、肌強直為主要癥狀。PD主要的病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死以及殘存神經(jīng)元中路易小體的形成。α突觸核蛋白則是路易小體的主要成分。

既往認為，PD僅影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。但最近有報道顯示，PD可影響到多個系統(tǒng)。例如，PD患者α突觸核蛋白可沉積在腸道黏膜[1]、唾液腺[2]、汗腺周圍的皮膚自主神經(jīng)纖維和立毛肌[3]?；谝陨系陌l(fā)現(xiàn)，可通過皮膚活檢來檢測皮膚神經(jīng)纖維中的α突觸核蛋白，以便對PD進行組織病理學(xué)診斷[4]。除此，還有間接證據(jù)表明這一點，例如，LRRK2基因是PD的危險因素，在動物模型中發(fā)現(xiàn)，異常的LRRK2活性可以改變骨髓細胞的生成和分化以及腸道的免疫穩(wěn)態(tài)[5]。

Braak等[6]提出α突觸核蛋白在外周的積累甚至早于中樞。因此，可推測，PD起源于外周組織，通過外周神經(jīng)逆?zhèn)鲗?dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。已有研究表明，神經(jīng)元在體外和體內(nèi)均有吸收α突觸核蛋白的能力[7]，并且α突觸核蛋白可以從神經(jīng)元到神經(jīng)元進行轉(zhuǎn)移。但有人檢測了PD患者腓腸神經(jīng)中的磷酸化的α突觸核蛋白后，發(fā)現(xiàn)軸突中很少發(fā)現(xiàn)，主要沉積在施旺細胞中，而不是沿中樞神經(jīng)系統(tǒng)的初級感覺神經(jīng)元逆行傳播[8]。

干細胞移植是治療神經(jīng)退行性疾病如PD的一種新的治療策略。間充質(zhì)干細胞(MSC)是多能細胞，可有多種來源，具有自我更新和轉(zhuǎn)分化為其他細胞類型的能力，可轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯毎晒羌毎蛙浌羌毎?，神?jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞[9]，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性[10]。Mostafavi等[11]的研究顯示，小梁網(wǎng)間充質(zhì)干細胞(TM-MSC)和誘導(dǎo)的TM-MSCs細胞移植對PD動物模型的某些方面具有積極作用。核受體相關(guān)因子1(Nurr1)在中腦多巴胺(DA)神經(jīng)元的發(fā)育和成熟中起關(guān)鍵作用，并通過抑制小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化對DA神經(jīng)元起保護作用。Chen等[12]將表達Nurr1基因的慢病毒轉(zhuǎn)染骨髓MSC，然后經(jīng)紋狀體移植入PD大鼠模型中，移植后四周，Nurr1基因修飾的MSC顯著改善了PD大鼠的異常行為，并增加了黑質(zhì)(SN)和紋狀體中TH陽性纖維中酪氨酸羥化酶(TH)陽性細胞的數(shù)量，從而抑制了大鼠膠質(zhì)細胞的激活，并減少了黑質(zhì)中炎性因子的表達。

2 路易體癡呆

路易體癡呆(DLB)，作為一種老年期癡呆，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。典型臨床表現(xiàn)包含波動性認知障礙、帕金森綜合征和視幻覺3個核心癥狀。DLB典型的病理表現(xiàn)為路易體形成。與PD不同的是，DLB患者腦中的路易體除了常累及黑質(zhì)和腦干核團外，還累及邊緣系統(tǒng)，如海馬旁皮質(zhì)、杏仁核核皮質(zhì)[13]。此外，DLB還有阿爾茨海默病(AD)的病理表現(xiàn)，如β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)等，程度較AD為輕。而Aβ病理嚴重程度與DLB臨床癥狀無關(guān)[14]。

體外細胞實驗中，Aβ可以促進α突觸核蛋白的聚集[15]，而重組Aβ可以誘導(dǎo)α突觸核蛋白的ser129磷酸化[16]。在表達人Aβ及α突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠中，觀察到α突觸核蛋白原纖維沉積的增加以及運動和認知功能障礙的加速發(fā)展。國內(nèi)一些實驗表明，α突觸核蛋白可能抑制Aβ斑塊的形成。敲除APP小鼠的α突觸核蛋白基因，增加了Aβ斑塊的負擔[17]。進一步研究顯示，腦勻漿來源的α突觸核蛋白接種到APPPS1/aSyn小鼠中，可減少Aβ斑塊的形成。并且在α突觸核蛋白存在的情況下，Aβ腦勻漿的接種能力降低[18]。

Viode等[19]通過多種方法檢測到，DLB患者腦脊液中α突觸核蛋白較對照及AD患者降低。Graham等[20]報道，在外周血中，與衰老組相比，AD組，血管性癡呆，DLB組全血中α突觸核蛋白主要為寡聚體，而DLB患者α突觸核蛋白含量顯著增加。實時震動誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化可用來診斷克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)[21]。有研究顯示，使用該方法測試CJD和DLB，發(fā)現(xiàn)區(qū)分α突觸核蛋白病及非α突觸核蛋白病敏感性為92.9%，特異性為95.9%。對少量腦脊液進行α突觸核蛋白進行RT-QuIC分析是確認DLB以及鑒定其他α突觸核蛋白病的工具。該方法不受其他蛋白質(zhì)聚集體的影響，具有高度特異性，可在早期做出正確的診斷[22]。此外，有Meta分析顯示，多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白SPECT是DLB的可靠診斷方法[23]。

α突觸核蛋白及Aβ在DLB病理中的作用是如此重要，因此，為明確是否能將其作為治療靶點，有人通過Aβ免疫DLB模型轉(zhuǎn)基因小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)可有效減少α突觸核蛋白的沉積，改善錐體神經(jīng)元變性，減少神經(jīng)炎癥。使用α突觸核蛋白免疫，可有效改善膽堿能和多巴胺能纖維的流失，而兩者聯(lián)合，顯示出相加效果。說明主動免疫療法可能對于DLB的治療具有潛在的價值[24]。

3 多系統(tǒng)萎縮

多系統(tǒng)萎縮，中老年起病，以進展性自主神經(jīng)功能障礙，伴帕金森癥狀、小腦共濟失調(diào)和錐體束征為主要臨床特征。目前，臨床上將MSA分為以帕金森癥狀為突出表現(xiàn)的MSA-P型和以小腦共濟失調(diào)為突出表現(xiàn)的MSA-C型。

MSA病因未明，一般認為是少突膠質(zhì)細胞病，呈散發(fā)性。健康成熟的少突膠質(zhì)細胞中未觀察到α突觸核蛋白的表達。但在MSA病人中，其少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)了α突觸核蛋白包涵體。這與PD患者α突觸核蛋白異常沉積于黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元中有所不同。但有研究顯示，隨著病程延長以及疾病嚴重程度加重，PD患者的少突膠質(zhì)細胞中也會出現(xiàn)α突觸核蛋白的異常沉積[25]。此時，僅從病理上來看，并不能排除兩種疾病并存的可能。對于MSA來說，α突觸核蛋白異常聚集則影響了少突膠質(zhì)細胞的再生和修復(fù)能力 。其機制可能為異常聚集引起了少突膠質(zhì)細胞神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低，從而降低了少突膠質(zhì)細胞提供軸突穩(wěn)定性的能力[26]。

異常聚集的α突觸核蛋白的來源，不外乎于少突膠質(zhì)細胞中形成或者其他細胞的傳遞。已知SNCA的突變(A30P，E46K，H50Q，G51D和A53T)可導(dǎo)致部分PD[27]，但關(guān)于SNCA的突變與MSA的關(guān)系，現(xiàn)有的研究相互矛盾，無法得出明確的結(jié)論。這可能是由于分離少突膠質(zhì)細胞比較困難，導(dǎo)致相關(guān)研究中研究數(shù)量有限，這些研究最終結(jié)果缺乏統(tǒng)計學(xué)意義。

以上關(guān)于基因的研究，使得相關(guān)的研究人員傾向于異常聚集的α突觸核蛋白來源于其他細胞的傳遞這一理論。在研究PD的過程中，關(guān)于這一病理過程，已經(jīng)獲得了不少相關(guān)證據(jù)支持[7]，甚至其來源逐漸定位于外周組織[6]，使這一理論逐漸得到認可。而對于MSA研究過程中，少突膠質(zhì)細胞系已經(jīng)表現(xiàn)出了對α突觸核蛋白的攝取能力[28]。還有研究顯示，體內(nèi)體外環(huán)境下，少突膠質(zhì)細胞可攝取多種形式的α突觸核蛋白[29]，移植的少突膠質(zhì)細胞可以從過表達α突觸核蛋白的宿主大鼠神經(jīng)元攝取α突觸核蛋白。α突觸核蛋白進入細胞內(nèi)的機制包括內(nèi)吞作用和被動擴散。

攝入進細胞內(nèi)的α突觸核蛋白，會產(chǎn)生異常聚集，與自噬溶酶體途徑損傷有關(guān)。而自噬溶酶體的主要調(diào)節(jié)物為轉(zhuǎn)錄因子EB。在MSA小鼠模型中，過表達EB起到了神經(jīng)保護作用。然而，在PD小鼠模型中，則沒有觀察到這一現(xiàn)象[30]。

綜上所述，目前開展了大量工作來闡明α突觸核蛋白病的發(fā)病機理，以及α突觸核蛋白在這些疾病中的作用。然而，確切機制仍需進一步研究來探索。對于現(xiàn)階段無法治愈的疾病，新的治療手段很大程度上來自于其分子機制的研究。