郭培超 孟慶軍 高宇奎 崔林剛 魏寅生 田雨冬 蘇楊 連朋超 于海舟

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma， RMS)是一種極少見的惡性腫瘤，在成人軟組織肉瘤中占3%[1]，常見于頭頸、四肢及軀干，發(fā)生于泌尿生殖系統(tǒng)者約20%，發(fā)生在睪丸及睪丸旁(一般來源于精索、附睪或鞘膜)的RMS極為罕見[2-3]。本研究對2012年至2018年我院收治的7例原發(fā)性睪丸及睪丸旁胚胎性RMS患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討了該病的診療方法。

對象與方法

一、一般資料

本組患者7例，年齡13～24歲，平均年齡(18.50±5.06)歲。其中腫瘤位于右側(cè)4例、左側(cè)3例。5例以發(fā)現(xiàn)單側(cè)陰囊睪丸腫大1月余為主訴就診，1例因外院行右側(cè)睪丸切除病理診斷為睪丸胚胎性RMS而就診，1例因右側(cè)頸部腫物外院穿刺活檢病理為淋巴瘤、我院行免疫組化檢查診斷為睪丸胚胎性RMS轉(zhuǎn)移而住院(院外未體檢睪丸)。體格檢查：6例可觸及突出睪丸表面質(zhì)地較硬的腫物，其中1例有輕度觸壓痛；1例因右側(cè)睪丸切除，體檢觸診陰囊空虛。7例患者腫瘤標(biāo)志物血清AFP、β-HCG均在正常范圍；血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶3例升高、4例正常；血清腫瘤相關(guān)抗原CA125 有6例偏高，平均值(43.90±4.67)U/ml，1例正常(參考值0.01～35 U/ml)。7例患者均行彩色多普勒超聲檢查，均可見睪丸病變組織實(shí)性不均質(zhì)回聲及異常血流信號，提示睪丸腫瘤可能(其中1例為外院術(shù)前彩超檢查結(jié)果)。7例均行CT檢查，平掃可見陰囊內(nèi)軟組織團(tuán)塊影，密度不均勻，與周圍邊界不清，CT值13～29 HU，平均19 HU；增強(qiáng)掃描后強(qiáng)化，其中2例腹膜后淋巴結(jié)腫大，2例腹股溝淋巴結(jié)腫大，均提示睪丸占位(其中1例為外院增強(qiáng)CT檢查結(jié)果)。6例患者行MRI檢查，其中5例顯示長T1短T2信號，平掃表現(xiàn)睪丸信號不均、邊界不清，增強(qiáng)可見強(qiáng)化，考慮睪丸惡性腫瘤；1例睪丸異常改變，呈輕度強(qiáng)化，考慮感染。MRI檢查提示腫瘤平均直徑(7.16±2.59)cm，術(shù)前診斷為睪丸占位5例，確診為睪丸RMS 2例。根據(jù)國際RMS研究組臨床分期，術(shù)后確診Ⅰ期3例、Ⅱ期3例(腹膜后或腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、Ⅳ期1例(存在頸部淋巴結(jié)、椎體、縱膈及乳腺轉(zhuǎn)移)。

二、治療方法

5例患者行經(jīng)腹股溝睪丸占位根治性切除術(shù)，其中3例行腹腔鏡下腹膜后淋巴清掃術(shù)(清掃范圍：右側(cè)-上達(dá)右腎靜脈上緣，下達(dá)同側(cè)髂血管分叉處的髂動脈外側(cè)，外側(cè)達(dá)右輸尿管內(nèi)緣，左側(cè)包括腹主動脈中段外側(cè)，上至腎門、下至腸系膜下動脈水平；左側(cè)-上至左腎血管上緣，左至輸尿管內(nèi)側(cè)，右側(cè)達(dá)腔靜脈外側(cè)，下至腸系膜下動脈水平，向左下延伸至左輸尿管跨越髂血管處。術(shù)中注意保護(hù)腸系膜下神經(jīng)節(jié)周圍和沿主動脈下行的主要內(nèi)臟神經(jīng)，保護(hù)交感神經(jīng)支干)；1例于外院已行右側(cè)睪丸切除患者于我院行精索殘端切除術(shù)及腹腔鏡下腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(清掃范圍同上)；1例雙側(cè)睪丸RMS并頸部轉(zhuǎn)移者，化療4個(gè)周期后，行雙側(cè)睪丸占位根治性切除術(shù)，并給予雄激素替代治療。行腹腔鏡下腹膜后淋巴清掃術(shù)的4例患者中，睪丸RMS Ⅰ期2例、Ⅱ期2例。7例中3例給予4個(gè)周期輔助化療，其中2例采取CAV方案，1例為吡柔比星、異環(huán)磷酰胺化療；1例采用6周期輔助化療，前3周期為THP+IFO方案，后3周期行多西他賽、吉西他濱化療；1例為阿霉素和異環(huán)磷酰胺輔助化療4個(gè)周期，因腹膜后腫塊繼續(xù)化療；1例為阿霉素和異環(huán)酰胺輔助化療第1周期，繼續(xù)化療；1例患者家屬拒絕化療后出院。1例右側(cè)腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)后患者因化療后發(fā)現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)嚴(yán)重腫大，行雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。7例患者均未行放療。

結(jié) 果

7例睪丸切除手術(shù)均順利完成。術(shù)中出血少，手術(shù)時(shí)間30～60 min。6例切除腫塊中3例為睪丸腫塊，界限不清，3例為睪丸旁腫塊，與睪丸界限清晰，腫塊切面直徑1.5～8.0 cm，剖面為灰白、灰黃或灰褐樣，軟硬不等；1例(外院確診為睪丸腫塊)為精索殘端。7例睪丸腫塊術(shù)后病理均為睪丸及睪丸旁RMS，其中胚胎性6例，胚胎性伴局部多形性1例，標(biāo)本切緣未見腫瘤細(xì)胞殘余。胚胎性RMS鏡下腫瘤細(xì)胞形態(tài)多呈梭形，部分嗜酸性胞質(zhì)可見嗜酸性胞質(zhì)與細(xì)胞間富含黏液物質(zhì)的小細(xì)胞區(qū)交替出現(xiàn)的形態(tài)。多形性RMS瘤細(xì)胞分布彌散，形態(tài)多樣，呈梭形束狀排列及上皮樣。7例腫塊標(biāo)本免疫組化標(biāo)志物分析，肌細(xì)胞調(diào)節(jié)因子、肌細(xì)胞生成素和結(jié)蛋白及細(xì)胞增殖相關(guān)核抗原(Ki-67)均為陽性。

4例行腹腔鏡下腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，均為單側(cè)，其中右側(cè)3例、左側(cè)1例，手術(shù)均順利完成。平均手術(shù)時(shí)間120 min，平均術(shù)中出血20 ml。術(shù)后1～3 d腸功能恢復(fù)，1～2 d拔尿管，3～4 d拔引流管，術(shù)后6～8 d順利出院(平均7 d)，無明顯血管損傷、淋巴漏、腹膜后血腫、神經(jīng)損傷和逆行射精等并發(fā)癥。4例手術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)目分別為2/7(左側(cè))、0/12、2/7和0/6，平均清掃淋巴數(shù)為8 枚，直徑0.3～2.0 cm，其中1例右側(cè)腹膜后淋巴結(jié)清掃(0/12)患者術(shù)后雙側(cè)腹股溝腫大，腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)目為左側(cè)0/7、右側(cè)2/8。術(shù)后病理診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，證實(shí)為Ⅱ期睪丸RMS；1例無轉(zhuǎn)移，診斷為Ⅰ期睪丸RMS。其余3例患者未行淋巴結(jié)清掃。最終按照臨床分期，7例患者中Ⅰ期3例，Ⅱ期3例，Ⅳ期1例。6例行輔助化療，不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)，其中1例因化療1個(gè)周期后出現(xiàn)嚴(yán)重椎體外系反應(yīng)、呼吸道感染，拒絕進(jìn)一步化療；1例拒絕化療。

7例中6例患者接受電話隨訪，其中3例無瘤生存，3例中1例(睪丸切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)后)已隨訪72個(gè)月，1例(睪丸切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)后)已隨訪12個(gè)月，1例剛化療結(jié)束隨訪第1個(gè)月；1例(睪丸及淋巴結(jié)清掃術(shù)后)化療4周期因腹膜后轉(zhuǎn)移仍在化療；1例(睪丸及淋巴結(jié)清掃術(shù)后)患者于第1個(gè)化療周期中；1例Ⅳ期患者2年后因肺部、腹膜后、椎體及縱膈多發(fā)轉(zhuǎn)移而死亡。1例患者拒絕化療后失訪。

討 論

RMS是由處于不同分化階段的骨骼肌細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤，來源于橫紋肌細(xì)胞及向橫紋肌分化的間葉細(xì)胞，發(fā)病率低，常見于20歲以下的青少年及兒童，原發(fā)部位最常見為肢體，原發(fā)于泌尿生殖系統(tǒng)約占20%。睪丸腫瘤分為原發(fā)性和繼發(fā)性，95%的原發(fā)性睪丸腫瘤為生殖源性腫瘤，而原發(fā)于睪丸及睪丸旁的RMS為非生殖源性腫瘤，更為罕見，占軟組織肉瘤的第3位[1]。2002年WHO將RMS分類為胚胎性RMS(梭形細(xì)胞RMS、葡萄簇樣RMS、間變性RMS)、腺泡狀RMS和多形性RMS三種類型，其中胚胎性多見[4]。本組7例均為胚胎性RMS，符合文獻(xiàn)報(bào)道的特點(diǎn)。近10年國內(nèi)外報(bào)道的睪丸及睪丸旁RMS約60例，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道不足20例，且多為個(gè)案報(bào)道。

本病病因尚不明確，流行病學(xué)研究顯示患神經(jīng)纖維瘤病、Li-Fraumeni綜合征等家族性綜合征的兒童多發(fā)病，表明多與遺傳因素有關(guān)[5]。P16基因改變及Rb蛋白表達(dá)異?；蛟S與RMS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。睪丸內(nèi)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞或睪丸畸胎瘤中原始生殖細(xì)胞過度向橫紋肌分化生長亦可能與該病有關(guān)。其它可能原因包括隱睪、使用外源性激素等。

睪丸及睪丸旁RMS以兒童和青少年多見，早期多無癥狀，呈無痛性腫塊，極易因患者自身心理因素而忽略，尤其是睪丸旁腫塊，初期體積小，更不易被發(fā)現(xiàn)。 早期依靠實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查診斷RMS極其困難。血清腫瘤標(biāo)志物中HCG、AFP的測定對術(shù)前確定睪丸腫物性質(zhì)，評估術(shù)后治療效果有重要價(jià)值，β-HCG在絨癌中幾乎100%升高，約50%～90%的非精原細(xì)胞瘤HCG有升高，AFP在75%以上的非精原細(xì)胞瘤中升高[6]，這在與臨床表現(xiàn)和睪丸及睪丸旁RMS相似的睪丸卵黃囊瘤的鑒別中有重要價(jià)值。本組7例患者β-HCG、AFP均在正常范圍，無升高，故HCG、AFP水平不能作為本病篩查的指標(biāo)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶及CA125升高亦不具有特異性。

超聲檢查可明確腫瘤的實(shí)性特征，顯示腫瘤是否伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤內(nèi)部血流情況，對于發(fā)現(xiàn)睪丸腫瘤有一定價(jià)值，但不能診斷腫塊性質(zhì)。方毅等[7]認(rèn)為超聲對鑒別精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、卵黃囊瘤、畸胎瘤和間質(zhì)細(xì)胞瘤有重要價(jià)值，但類癌及RMS無特征性改變。本組7例超聲均無特異性表現(xiàn)，但超聲檢查成本低，可作為篩查睪丸腫瘤的首選。RMS易發(fā)生局部浸潤，經(jīng)淋巴結(jié)、血行途徑轉(zhuǎn)移，由于腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移具有跳躍性，腹部CT檢查可了解腹膜后淋巴轉(zhuǎn)移情況，對于是否行淋巴結(jié)清掃有重要價(jià)值。魏偉等[8]認(rèn)為CT檢查可為睪丸腫瘤分期提供依據(jù)，但與其他惡性腫瘤鑒別極其困難。也有學(xué)者[9]認(rèn)為MRI檢查有助于判斷睪丸腫瘤性質(zhì)，對典型的生殖腫瘤有特異性，但對RMS及類癌、混合細(xì)胞瘤缺乏特異性，確診依靠病理檢查。本組7例CT及MRI均無明顯特異性，但對鑒別診斷及腫瘤的TNM分期和IRS分組法有重要意義。RMS最終確診依靠病理檢查。Skrzypek等[10]報(bào)道免疫組織化學(xué)標(biāo)志物肌細(xì)胞調(diào)節(jié)因子、肌細(xì)胞生成素和結(jié)蛋白對RMS具有高度特異性，幾乎表達(dá)于所有RMS細(xì)胞。Ki-67的表達(dá)體現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖活性，且與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及惡化程度密切相關(guān)，但不具有特異性。本組7例肌細(xì)胞調(diào)節(jié)因子、肌細(xì)胞生成素和結(jié)蛋白均為陽性。

睪丸及睪丸旁RMS傳統(tǒng)多采用經(jīng)腹股溝睪丸根治性切除術(shù)。根治性睪丸切除應(yīng)及早進(jìn)行，手術(shù)應(yīng)做到腫瘤完全切除，同時(shí)高位切除精索，當(dāng)皮膚受累時(shí)，應(yīng)一并切除。在睪丸根治性切除后，是否常規(guī)行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)存在分歧，有學(xué)者[11]認(rèn)為影像學(xué)檢查判斷腹膜后淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移存在較高的假陽性及假陰性率，而且行淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，如四肢水腫、射精障礙和腸梗阻等，化療可以治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而其他學(xué)者[12]認(rèn)為，影像學(xué)檢查為陽性者，行淋巴結(jié)清掃可能有助于改善預(yù)后。與傳統(tǒng)開放手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)具有很大優(yōu)勢，包括手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少及術(shù)后住院時(shí)間短等。本組4例行腹腔鏡手術(shù)，均未出現(xiàn)腹膜后血腫、腸粘連、腸梗阻及淋巴囊腫等明顯并發(fā)癥。根據(jù)本研究及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，我們的體會是，豐富的腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)以及扎實(shí)的術(shù)中解剖是手術(shù)成功的基礎(chǔ)，其他體會還有：①為保留射精功能，宜采用保留神經(jīng)的腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)時(shí)應(yīng)避免內(nèi)臟神經(jīng)的損傷，尤其是腹主動脈神經(jīng)叢的主要神經(jīng)。②在分離大血管時(shí)可使用超聲刀，以及配合使用鈦夾夾閉較大分支血管、離斷，術(shù)中應(yīng)注意避免損傷，以免引起大出血；游離血管周圍淋巴時(shí)，切忌一味追求速度，應(yīng)控制超聲刀游離速度，充分夾閉淋巴管斷端，減少術(shù)后淋巴漏發(fā)生率。③氣壓維持在15 mmHg，既有充分的空間操作手術(shù)，又可減少皮下氣腫的發(fā)生。④術(shù)前應(yīng)充分腸道準(zhǔn)備，充分游離腸管，暴露術(shù)野，可減少腸管損傷幾率；術(shù)后應(yīng)盡早活動，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)。隨著腹腔鏡技術(shù)的成熟，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率越來越低，且所清掃的淋巴結(jié)病理性質(zhì)有助于判斷腫瘤的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對于術(shù)后是否行放化療有重要意義，我們認(rèn)為腹腔鏡腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療睪丸及睪丸旁RMS的一種理想術(shù)式。

睪丸及睪丸旁RMS惡性程度高、發(fā)生轉(zhuǎn)移早，術(shù)后配合化療，可顯著提高患者的生存率[13]。睪丸RMS對化療敏感，傳統(tǒng)常用化療方案為CAV和IVA方案，隨著對RMS研究的進(jìn)展，心臟毒性更小的阿霉素或與其抗腫瘤機(jī)制一樣且心臟毒性較小的吡柔比星類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺類藥物亦可應(yīng)用，且化療有效率仍較高。Lin等[14]認(rèn)為放療可用于失去根治性全切機(jī)會、術(shù)后殘端陽性、腹膜后淋巴結(jié)陽性以及腺泡型肉瘤、腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者。有學(xué)者[5]報(bào)道，來源于前列腺或膀胱的RMS應(yīng)采取根治性手術(shù)切除及化療，輔助性放療不作為必需治療。本組7例，早期2例患者應(yīng)用CAV方案，最近4例采用阿霉素或吡柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，1例拒絕化療，7例均未放療?；熤委烺MS的有效性得到公認(rèn)，化療4～6個(gè)療程后，若疾病完全緩解，可考慮停藥；若疾病未完全緩解或進(jìn)展，應(yīng)繼續(xù)化療及放射治療，并監(jiān)測病情變化。放療應(yīng)推薦個(gè)性化方案。

影響睪丸及睪丸旁RMS的預(yù)后因素包括年齡、腫瘤大小、可切除性、局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理亞型。Walterhouse 等[15]報(bào)道，睪丸RMS患者平均年齡32歲，腫瘤大小約6.8 cm(0.2～15 cm)；腫瘤直徑>5 cm及年齡>10歲者預(yù)后較差。Ⅰ期病變長期存活率80%～90%；Ⅱ期病變無局部擴(kuò)散者，3年生存率約70%；臨床多Ⅲ～Ⅳ期，多2年內(nèi)因轉(zhuǎn)移及全身器官衰竭而死亡。病理類型中胚胎性預(yù)后較好，多形性次之，腺泡性最差。本組7例，腫瘤大小5～10 cm，其中胚胎性6例，胚胎性伴局部多形性1例；6例患者接受電話隨訪，其中3例定期復(fù)查MRI提示無瘤生存(其中2例行淋巴結(jié)清掃術(shù)后)，2例患者(睪丸及淋巴結(jié)清掃術(shù)后)仍在化療，1例Ⅳ期患者2年后因腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移而死亡。

綜上，睪丸及睪丸旁RMS臨床罕見，術(shù)前診斷困難，需要依靠病理檢查，應(yīng)綜合治療，睪丸根治性切除術(shù)及腹腔鏡下腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合輔助化療效果良好。由于本組病例數(shù)少，且有2例腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)后患者仍在接受化療，其確切發(fā)病率及預(yù)后需要更多資料累積。