丁征，潘文斐，鄭英麗

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院藥劑科，北京 100037

過去60年里，維生素K拮抗劑(Vitamin K antagonist, VKAs)華法林，作為臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗凝劑，在預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病中發(fā)揮了重要作用。華法林抗栓效果明確、可靠、價格便宜，但也存在一些局限性，如治療窗窄、個體化差異大、需要頻繁監(jiān)測凝血功能、食物/藥物相互作用復(fù)雜、起效和失效時間長等，限制了其臨床應(yīng)用。過去20年，新型口服抗凝藥 (New oral anticoagulants, NOACs)的研發(fā)有了飛躍式進(jìn)展[1,2]，為口服抗栓治療提供了新選擇。與傳統(tǒng)口服抗凝藥物VKA相比，NOACs抗凝療效據(jù)有相當(dāng)或更優(yōu)、出血不良反應(yīng)減少、用藥方案簡單、無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能等[3]優(yōu)勢。

本研究擬通過篩選所有已上市、上市后撤市、準(zhǔn)備上市的NOACs藥物及其拮抗劑，并通過統(tǒng)計分析這些藥物官方的臨床試驗完成和正在進(jìn)行的情況、檢索各國藥物監(jiān)督管理局的官方網(wǎng)站，匯總藥物在全球各國審批上市的情況、檢索SCOPUS數(shù)據(jù)庫，對NOACs藥物及其拮抗劑在全球的研究熱度及研究進(jìn)展進(jìn)行探索和總結(jié)。

1 研究方法

檢索美國食品藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)(https：//www.fda.gov/Drugs)，歐盟藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)(http：//www.ema.europa.eu/ema/)和中國國家食品藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)(http：//www.sfda.gov.cn)。匯總各種NOACs及其拮抗劑在中國及歐美的上市時間、批準(zhǔn)的藥物規(guī)格、擴(kuò)大適應(yīng)證的審批時間等。

檢索美國臨床試驗官網(wǎng)(https：//www.clinicaltrials.gov/)，分別以“dabigatran”、“rivaroxaban”、“apixaban”、“edoxaban”、“betrixaban”、“idarucizumab”、“Andexanet Alfa”、“Ciraparantag”為關(guān)鍵詞搜索相關(guān)信息，可得到NOACs及其拮抗劑所有的藥物注冊研究信息，其中包含了官方的1～4期臨床試驗信息。

SCOPUS數(shù)據(jù)庫(https：//www.scopus.com/)是目前全球規(guī)模最大的摘要和引文數(shù)據(jù)庫，分別以“dabigatran”、“rivaroxaban”、“ apixaban”、“edoxaban”、“betrixaban”、“idarucizumab”、“Andexanet Alfa”、“Ciraparantag”為關(guān)鍵詞檢索該數(shù)據(jù)庫，將獲得雜志、網(wǎng)絡(luò)等各信息渠道中各藥物發(fā)表文獻(xiàn)的總頻次，可對藥物的科研熱度進(jìn)行更加立體的分析。

表1 NOACs及其拮抗劑的研發(fā)和上市信息Tab 1 Discovery and approval information of NOACs and antidotes

2 結(jié)果

2.1 NOACs及其拮抗劑的種類和上市信息通過檢索美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)、歐洲藥物管理局(European medicines agency, EMA)和我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration,CFDA)，發(fā)現(xiàn)目前已上市的NOACs為希美加群(已撤市)、達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和貝曲沙班；已上市的NOACs拮抗劑為依達(dá)賽珠單抗和Andexanet Alfa (Andexxa?)，見表1。

除了上述已上市(包括上市后撤市)的NOACs及其拮抗劑外，一些正在進(jìn)行臨床研究的藥物也顯示了良好的發(fā)展前景，包括正在進(jìn)行臨床研究的NOAC darexaban，以及NOACs拮抗劑Ciraparantag。

2.2 不同NOACs及其拮抗劑的臨床研究通過Clinicaltrials.gov網(wǎng)站的篩選，可根據(jù)臨床試驗開展的國家進(jìn)行分類，從而判斷各藥物在不同國家的研究熱度，尤其關(guān)注在亞洲人群中的臨床研究，以達(dá)比加群酯為例，可見其在歐美臨床試驗最多，其次為亞洲，見圖1。

另外，可通過對不同藥物I～I(xiàn)V期臨床試驗的研究狀態(tài)進(jìn)行篩選，包括“not yet recruiting”(尚未招募)、“recruiting”(正在招募)、“enrolling by invitation”(邀請參加)、“active, not recruiting”(激活，但未招募)、“completed”(已完成) 等9項，見表2，提取相關(guān)NOACs及其拮抗劑臨床試驗的信息，包括適應(yīng)證、研究分期、研究狀態(tài)、試驗?zāi)康摹⑹茉嚾巳?、干預(yù)方法、評價指標(biāo)、試驗結(jié)果等，從而分析研究。本文重點關(guān)注已完成的臨床試驗和正在進(jìn)行的臨床試驗，見圖2和圖3，藥品廠家/大學(xué)/機(jī)構(gòu)實施的臨床試驗。

2.3 科研熱度在SCOPUS數(shù)據(jù)庫中分別以dabigatran、rivaroxaban、apixaban、edoxaban、betrixaban，以及拮抗劑idarucizumab、Andexanet Alfa、Ciraparantag為關(guān)鍵字進(jìn)行檢索，并對結(jié)果進(jìn)行分析匯總，見圖4。

2.4 NOACs及其拮抗劑在中國的上市和適應(yīng)證獲批情況目前，在我國上市的新型口服抗凝藥有達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班，而新型口服抗凝藥的特異性逆轉(zhuǎn)劑尚未在我國上市。其中達(dá)比加群酯和利伐沙班均具有非瓣膜性房顫和靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療的適應(yīng)證，同時利伐沙班還具有髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的預(yù)防適應(yīng)證，阿哌沙班目前只有髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防的適應(yīng)證。目前，達(dá)比加群酯和利伐沙班均已進(jìn)入我國醫(yī)保報銷范圍[4]，藥物的價格也大幅度降低，預(yù)期未來將有更多的患者應(yīng)用新型口服抗凝藥。

表2 Clinicaltrials.gov不同藥物的臨床研究狀態(tài)Tab 2 Clinical trials Status of drugs on the Clinicaltrials.gov wed

圖3 NOACs正在招募的臨床研究數(shù)量Fig 3 The recruiting clinical trials of NOACs

圖4 SCOPUS數(shù)據(jù)庫不同NOACs及其拮抗劑的研究數(shù)量趨勢圖Fig 4 Quantitative trend maps of different NOACs and their antagonists in SCOPUS database

3 討論

新型抗凝藥物的研發(fā)，不再像華法林那樣作用于多個凝血因子，而是僅抑制某一個凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的兩個靶點分別為Ⅹa和Ⅱa(直接凝血酶抑制劑)。直接凝血酶抑制劑、直接Ⅹa因子抑制劑獲得了越來越多的臨床研究證據(jù)[5]。目前，這些藥物先后在靜脈血栓的預(yù)防和治療[6]、心房顫動[7]和急性冠脈綜合征[8](Acute Coronary Syndrome，ACS)患者中進(jìn)行了大規(guī)模的3期臨床研究，已經(jīng)或即將上市。該類藥物尚有一些正在進(jìn)行的臨床3期試驗，以探索更加廣泛的適應(yīng)證或觀察特定人群中應(yīng)用的有效性和安全性，如用于非瓣膜性房顫行心臟復(fù)律的患者以預(yù)防心血管事件、用于高危重癥患者以預(yù)防VTE事件的發(fā)生等。

針對clinicaltrial.gov的III期臨床試驗，本文重點關(guān)注藥品廠家已完成的和正在進(jìn)行的III期臨床試驗，首先，已完成的III期臨床研究充分證實了NOACs及其拮抗劑在不同適應(yīng)證中的有效性和安全性，是藥物適應(yīng)證獲批的重要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；正在進(jìn)行的3期臨床試驗可能是未來用于新適應(yīng)證申報的重要依據(jù)，可指引NOACs藥物及其拮抗劑適應(yīng)證擴(kuò)展的方向。例如，達(dá)比加群酯正在進(jìn)行的兩項隨機(jī)對照試驗以期評價達(dá)比加群酯兒童患者靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism ，VTE)的治療和二級預(yù)防的有效性和安全性(NCT01895777)等；利伐沙班正在進(jìn)行的一項臨床試驗對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)患者使用利伐沙班與抗血小板藥物進(jìn)行了比較(NCT02556203)、另一項研究對活動性腫瘤患者使用利伐沙班治療VTE的有效性和安全性進(jìn)行驗證(NCT02746185)等。

NOACs已經(jīng)有多種藥物在全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市，直接凝血酶(Ⅱa)抑制劑中，希美加群是第一個上市的NOAC，由于肝毒性而被撤市；后來上市的達(dá)比加群酯(dabigatran)效果較好，應(yīng)用廣泛；直接凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)和貝曲沙班(betrixaban)也陸續(xù)上市。由于新型口服抗凝藥上市初期無特異性拮抗劑，成為其應(yīng)用的重要“短板”。 2015年，達(dá)比加群酯的特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗(idarucizumab)在歐洲和美國相繼上市，在緊急情況下，依達(dá)賽珠單抗能夠立即、完全和持續(xù)地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用[9,10]。2018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Andexxa?用于發(fā)生致命性或無控制的出血后的抗凝逆轉(zhuǎn)。Andexxa?是首個也是目前唯一的凝血因子Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)的解毒劑。

近年來對于NOACs及其拮抗劑的科研工作勢頭迅猛。Scopus是全球最大的、同行評審的文摘及引文型文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，并配備多種文獻(xiàn)計量工具幫助用戶對科研內(nèi)容進(jìn)行跟蹤、分析和可視化研究，通過檢索探索這些藥物的科研熱度，為NOACs及其拮抗劑的使用提供更全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，每種上市的NOACs和拮抗劑的年研究量逐年增加，尤其以利伐沙班和達(dá)比加群酯為主，大型科研機(jī)構(gòu)和個人對這些藥物的研究熱度越來越高。我們期待NOACs及其拮抗劑的發(fā)展為不同臨床情況下的抗凝決策帶來更多安全有效的可能性。