黃亞敏，全力力，黎明江

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060)

擴(kuò)張型心肌病(DCM)是一種異質(zhì)性疾病，主要以左心室或雙心室擴(kuò)大、心肌收縮功能減低為特征，是引起心力衰竭、心律失常和猝死的常見疾病之一。約30%的DCM患者發(fā)生心房顫動(房顫)，增加了腦栓塞及猝死的風(fēng)險。結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)是房顫發(fā)生的原因之一，但具體機(jī)制尚未完全闡明。近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等也可能參與房顫的發(fā)生發(fā)展。血尿酸(SUA)作為反映炎癥及氧化應(yīng)激的一個重要指標(biāo)，不僅與冠心病、高血壓、糖尿病等相關(guān)，也是房顫發(fā)生的危險因素，既參與新發(fā)房顫的發(fā)生，又與房顫的維持及血栓形成等密切相關(guān)，嚴(yán)重危害患者的生命健康[1～3]。本研究擬探討SUA水平變化對DCM患者發(fā)生房顫的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年9月～2018年1月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院就診的DCM患者122例，均符合《心肌病診斷與治療建議》(2007年)標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中男96例、女26例(21.31%)，年齡27～89(57.43±13.58)歲。根據(jù)高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)分為高尿酸血癥組79例、非高尿酸血癥組43例。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴缺血性心臟病、有大量飲酒史(女性攝入乙醇>40 g/d，男性攝入乙醇>80 g/d，飲酒時間5年以上)、先天性心臟病、心包疾病、瓣膜性心臟病、高血壓、肺心病、糖尿病、甲狀腺疾病、應(yīng)激性心肌病、圍生期心肌病、急性冠脈綜合征、慢性肝腎功能不全、腫瘤、感染性疾病、近期手術(shù)史及臨床資料不全。

1.2 血壓、心率、生化指標(biāo)及SUA檢測 血壓、心率測量：由同一名醫(yī)生應(yīng)用水銀血壓計在安靜環(huán)境下，被測量者休息5 min以上，測量前30 min內(nèi)禁止吸煙和飲咖啡，排空膀胱。取仰臥位，測量左上肢血壓，并記錄患者次日晨起前心率。生化指標(biāo)檢測：于入院后第2天抽取空腹靜脈血并由武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科完成，指標(biāo)包括血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞比積(HCT)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、N末端前腦鈉尿肽(pro-BNP)、血肌酐(Cr)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、空腹血糖(FPG)、血鈉、SUA。用日本Olympus AU2700型全自動生化分析儀檢測。

1.3 心臟彩超檢查 用GE公司Vivid 7彩色多普勒超聲顯像儀，探頭頻率為2.5 MHz。測量左心房直徑(LAD)、左室舒張末期直徑(LVDD)、左室后壁厚度(LVPM)、室間隔厚度(IVS)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4 高尿酸血癥、房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn) 男性SUA>420 μmol/L或女性SUA>360 μmol/L診斷為高尿酸血癥[5]。入院后患者行心電圖或者動態(tài)心電圖檢查后，由心電圖專業(yè)醫(yī)師依據(jù)正常P波消失，代之以大小不等不規(guī)則的f波，心室率完全不規(guī)則確診為房顫。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、靜息心率、舒張壓、HDL-C、ALT、AST、Cr比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，性別、收縮壓、Hb、HCT、TC、TG、LDL-C、pro-BNP、hs-CRP、FPG、血鈉比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。雖然兩組ALT、AST及舒張壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，但尚在正常范圍之內(nèi)；雖然hs-CRP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但高尿酸血癥組hs-CRP水平高于非高尿酸血癥組。見表1。

表1 高尿酸血癥組與非高尿酸血癥組臨床資料比較

2.2 兩組心臟彩超結(jié)果比較 高尿酸血癥組LAD、LVDD、IVS、LVPM高于非高尿酸血癥組，僅LAD比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，LVEF低于非高尿酸血癥組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心臟彩超指標(biāo)比較

2.3 高尿酸血癥與房顫發(fā)生的關(guān)系 高尿酸血癥組伴房顫37例(46.84%)，非高尿酸血癥組伴房顫8例(18.60%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)。進(jìn)一步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，排除其他影響因素，血尿酸水平升高是房顫發(fā)生的獨立危險因素(OR=1.08，95%CI1.003～1.012，P=0.001)。

3 討論

既往研究已表明除高血壓、糖尿病、冠心病患者外，在伴有SUA升高的慢性心力衰竭患者中，房顫的發(fā)生風(fēng)險顯著增加，且高尿酸血癥是判斷中重度慢性心力衰竭患者預(yù)后的獨立指標(biāo)[6]。在11項關(guān)于評估SUA對慢性心功能不全患者預(yù)后重要性的研究中表明，高尿酸血癥可以顯著預(yù)測CHF患者的全因病死率，且不受射血分?jǐn)?shù)的影響[7～9]。然而具體機(jī)制尚未完全闡明。SUA作為嘌呤分解代謝的主要產(chǎn)物，具有促氧化、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)，降低血管壁一氧化氮生物利用度，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的作用，并且在尿酸合成過程中，伴隨生成的過多氧自由基和羥自由基等亦可介導(dǎo)氧化應(yīng)激，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[10]。Chao等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平升高的患者，其hs-CRP水平及胰島素抵抗較高，而且左心房內(nèi)徑較大。近年來研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等炎癥指標(biāo)與房顫、左心房增大有關(guān)，且CRP對房顫的進(jìn)展、維持及左心房擴(kuò)大、血栓形成有一定的預(yù)測價值[12]。Letsas等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CRP、LVEF既是陣發(fā)性房顫的獨立危險因素，也是永久性房顫的危險預(yù)測因子；而SUA僅是永久性房顫的危險預(yù)測因子。但是亦有研究表明在患有房顫不同風(fēng)險因素的人群中，如果存在高尿酸血癥，新發(fā)房顫的風(fēng)險也將顯著增加，其危險比可達(dá)1.191[14]。Yu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SUA可通過上調(diào)血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)，增加血液中血管緊張素Ⅱ的水平。血管緊張素Ⅱ通過激活血管緊張素I受體來刺激促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-8和TNF的產(chǎn)生。且動物實驗發(fā)現(xiàn)，用血管緊張素Ⅱ治療的小鼠心房組織中性粒細(xì)胞浸潤增加，并且血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運體阻滯劑和抗氧化劑均可以改善這些作用[16]。臨床研究表明血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦具有降低SUA水平的作用，已被證明能顯著減少房顫的發(fā)生[17]，且在DCM患者中采用黃嘌呤氧化酶抑制劑進(jìn)行降尿酸治療3個月后左室收縮功能及冠脈微血管血流均可得到明顯改善[18]。在心功能不全患者中常因為缺血缺氧導(dǎo)致黃嘌呤氧化酶上調(diào)及活性增加，促使腺苷和次黃嘌呤氧化為尿酸，是慢性心力衰竭患者SUA水平升高的主要因素，以及低氧時乳酸生成增加，導(dǎo)致尿乳酸排泄增多，從而增加尿酸鹽在近端腎小管的重吸收[19]，尿酸排泄減少，加重氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，增加房顫的發(fā)生風(fēng)險。另一方面長時間的房顫可誘導(dǎo)心肌組織重塑，導(dǎo)致傳導(dǎo)缺陷增加、收縮能力降低和組織病理改變[20]。因此炎癥和組織重構(gòu)似乎是房顫與SUA之間的病理生理學(xué)問題。所以在DCM患者中SUA水平升高不僅是心功能不全發(fā)生的危險因素，亦與房顫的發(fā)生密不可分。且炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激也可能參與其中。然而降尿酸治療或者抗氧化應(yīng)激治療是否可以預(yù)防及改善DCM患者的房顫發(fā)生風(fēng)險及心臟重構(gòu)仍有待進(jìn)一步研究。

此外本研究亦發(fā)現(xiàn)在高尿酸血癥組靜息心率較SUA正常組明顯增加，且獨立于心功能不全。靜息心率對SUA與房顫之間的關(guān)系是否有影響，目前研究較少。靜息心率反映了交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)之間的平衡。在心功能不全患者中靜息心率增加是交感神經(jīng)代償性持續(xù)興奮的一種表現(xiàn)，雖然有助于維持心輸出量，但是常因為左心室充盈受損，冠脈灌注降低，心肌能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致心功能進(jìn)一步下降[21]。有研究發(fā)現(xiàn)靜息心率的增加與氧化應(yīng)激及炎癥相關(guān)。在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)，通過誘導(dǎo)心動過速可以增加心臟氧化應(yīng)激指標(biāo)心臟煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和絲裂原激活蛋白激酶的水平[22]。另一項研究[23]表明，靜息心率的增加與白細(xì)胞計數(shù)相關(guān)，白細(xì)胞計數(shù)與血管硬化相關(guān)，靜息心率導(dǎo)致動脈硬化可能與血管壁慢性、低度炎癥損傷有關(guān)。因此推測心率加快，舒張期縮短加上動脈硬化使血管舒縮功能障礙，心肌能量供應(yīng)不足，使心率進(jìn)一步加快，形成惡性循環(huán)，最終心功能下降進(jìn)而發(fā)生心肌纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，在伴有代謝綜合征的老年患者中靜息心率的增加受SUA水平的影響，且隨著SUA水平的增加而增加。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)靜息心率達(dá)到86次/min時，靜息心率對高尿酸血癥診斷的敏感性和特異性可分別為56.1%和72.5%[23]。推測在高尿酸血癥患者中，靜息心率增加，可能是SUA水平升高介導(dǎo)RAAS活性增加的一種反應(yīng)；也可能僅為SUA水平升高介導(dǎo)的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的一種表現(xiàn)，而獨立于固有的環(huán)境因素。所以在伴有SUA升高的DCM患者中，靜息心率增加亦可能是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)房顫發(fā)生的危險因素之一。仍有待進(jìn)一步研究證實。

目前鮮有研究探討在DCM患者中SUA與房顫發(fā)生的相關(guān)性。DCM是房顫發(fā)生的一個重要原因，心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)是其發(fā)生的基礎(chǔ)，但具體機(jī)制尚未完全闡明。本研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥組LAD、高于非高尿酸血癥組，LVEF低于非高尿酸血癥組。高尿酸血癥組房顫發(fā)生率明顯高于非高尿酸血癥組。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在排除其他影響因素后，SUA水平是影響房顫發(fā)生的獨立危險因素。

綜上所述，在DCM患者中血尿酸水平升高是房顫發(fā)生的獨立危險因素，炎癥和氧化應(yīng)激在房顫的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。此外靜息心率也應(yīng)該被認(rèn)為是有價值的預(yù)測指標(biāo)，可預(yù)測SUA水平升高的風(fēng)險。此外本研究尚存在不足之處。首先該研究為臨床回顧性研究、樣本量較小，且未分析藥物治療的影響，不能明確SUA是房顫的始發(fā)因素還是促進(jìn)因素；其次未進(jìn)一步分析SUA對不同類型房顫的影響是否存在差異；再者僅根據(jù)臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，未進(jìn)行具體內(nèi)在機(jī)制的研究，并且目前關(guān)于SUA對房顫發(fā)生影響的研究中，尚無明確的動物實驗證實其具體作用機(jī)制。