張婷婷，許宏，張曉英，史雪，趙洪國，崔燦，郭振清

(青島大學附屬醫(yī)院，山東青島266000)

肝內(nèi)膽汁淤積癥是淋巴瘤患者可能出現(xiàn)的一種臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、膽紅素升高、黃疸等，如果治療不及時，很容易因肝功能迅速惡化而導致患者死亡[1,2]。目前，對于以肝內(nèi)膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的相關(guān)報道較少，且無相關(guān)的診斷和治療標準供臨床參考。近年，青島大學附屬醫(yī)院收治2例以肝內(nèi)膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的DLBCL患者，現(xiàn)對其臨床資料作回顧性分析，探討DLBCL的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

例1，男，58歲，因“反復發(fā)熱、黃疸2月”于2015年10月24日入院。患者曾于青島市海慈醫(yī)院接受腹部CT、胸部CT等相關(guān)檢查，未見明顯異常，抗感染治療2周后，因治療無效轉(zhuǎn)入青島大學附屬醫(yī)院。入院查體：患者皮膚黏膜黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心、肺、腹部未見異常。入院時血常規(guī)檢查示：白細胞計數(shù)19.65×109/L，中性粒細胞計數(shù)17.45×109/L，紅細胞計數(shù)1.22×1012/L，血紅蛋白38 g/L，血小板計數(shù)438×109/L。肝功能檢查結(jié)果：AST 88.00 U/L，ALT 69.00 U/L，白蛋白23.73 g/L，總蛋白40.16 g/L，直接膽紅素464.34 μmol/L，間接膽紅素351.05 μmol/L。入院后完善骨髓穿刺檢查：骨髓紅系細胞增生明顯活躍，以中晚幼紅細胞為主，部分紅細胞呈輕度巨幼樣變，成紅細胞部分大小不等，球形紅細胞多見?？紤]患者存在溶血性貧血，給予患者甲強龍60 mg(每日1次)靜脈滴注、丙種球蛋白20 g(每日1次)靜脈滴注，血漿置換2次，輸血洗滌紅細胞并輔以保肝、利膽、降黃、利尿、補充白蛋白等對癥支持治療。但患者直接膽紅素、間接膽紅素水平仍持續(xù)升高，給予患者甲強龍80 mg(每日2次)、利妥昔單抗100 mg(每周1次)治療，并完善抗可溶性抗原、補體、免疫球蛋白IgG4檢測和PET-CT檢查。PET-CT檢查結(jié)果顯示：肝、鼻咽、鼻淚管、腮腺、口咽等多處代謝增高，最大標準攝取值(SUVmax)約為11.2，但全身淋巴結(jié)未見腫大和代謝增高。經(jīng)上述治療9 d后患者病情加重，出現(xiàn)嗜睡狀態(tài)，全身皮膚黏膜黃染加重，轉(zhuǎn)入ICU接受人工肝、血漿置換及血液濾過治療，患者第2天死亡?；颊咚劳龊筮M行肝臟穿刺病理檢查，形態(tài)學檢查診斷：非霍奇金淋巴瘤，DLBCL，肝內(nèi)膽汁淤積；免疫組化檢查結(jié)果：CD20(+),CD3(-)，Bcl-2(+)，Mum-1(+)，Bcl-6(-)，CD10(-)，CD4(-)，CD8(-)，CD56(-)，MPO(-)，CD123(-)，Ki-67：70%。最終診斷：DLBCL(活化B細胞型IV期B)。

例2，男，64歲，因“反復發(fā)熱、黃疸2月余”于2018年5月3日入院?；颊咴?018年4月15日在青島市立醫(yī)院接受骨髓穿刺檢查、流式細胞術(shù)檢測、胸部CT檢查。骨髓穿刺檢查結(jié)果：骨髓增生活躍，粒系細胞比例正常，紅系細胞比例增高骨髓象。流式細胞術(shù)檢測結(jié)果：骨髓中未見明顯異常細胞群，各群細胞所測抗原免疫表型未見明顯特殊。胸部CT檢查未見明顯異常。本次入院查體：患者皮膚黏膜黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心、肺、腹部未見異常。入院后血常規(guī)檢查結(jié)果：紅細胞計數(shù)2.40×1012/L,血紅蛋白79 g/L，白細胞計數(shù)4.06×109/L，單核細胞計數(shù)0.83×109/L，單核細胞百分率16.90%,血小板計數(shù)89×109/L。C反應(yīng)蛋白83.80 mg/L。肝功能檢查結(jié)果：總膽紅素32.19 μmol/L，直接膽紅素19.01 μmol/L，間接膽紅素13.18 μmol/L。出血熱病毒抗體檢測結(jié)果：出血熱病毒抗體IgG、IgM均陰性?；颊哂?018年5月3日接受PET-CT檢查，結(jié)果顯示脾臟明顯增大，呈彌漫性不均勻性代謝增高，SUVmax為12.1；肝臟體積增大，彌漫性代謝增高，SUVmax為6.9；全身淋巴結(jié)未見腫大及代謝增高?？紤]為淋巴瘤。患者于2018年5月4日再次接受骨髓穿刺檢查：增生尚可骨髓象，粒系、紅系細胞比值1.77:1，異型淋巴細胞占2%，巨核細胞數(shù)35個，血小板散在分布。患者于2018年5月6日接受肝穿刺病理活檢，形態(tài)學檢查結(jié)果：肝內(nèi)膽汁淤積，非霍奇金淋巴瘤，符合DLBCL；免疫組化檢查結(jié)果：CK(-)，Hepatocyte(-)，GPC3(-)，Arginase-1(-)，HSP70(-)，CD3(-)，CD4(-)，CD8(-)，CD20(+)，CD68(-)，Pax-5(+)，CD10(-)，Bcl-2(+，約95%)，Bcl-6(+)，MUM1(+)，c-Myc(+，約90%)，CD30(-)，Ki-67約95%。確診為DLBCL(活化B細胞型Ⅳ期B，累及骨髓、肝、脾，國際預(yù)后指數(shù)評分5分，高危組)。患者入院后黃疸進行性加重，2018年5月11日復查肝功能檢查示總膽紅素434.60 μmol/L，直接膽紅素285.82 μmol/L，間接膽紅素148.78 μmol/L，考慮為淋巴瘤導致膽汁淤積。給予R-CHOP方案(美羅華600 mg，第0天；環(huán)磷酰胺1.0 g，第1天；阿霉素 40 mg，第1天；長春地辛4 mg，第1天；地塞米松20 mg，第1～7天)治療，2周后患者癥狀減輕，后又給予R-CHOPE方案(美羅華600 mg，第0天；環(huán)磷酰胺1.0 g，第1天；阿霉素40 mg，第1天；長春地辛4 mg，第1天；地塞米松20 mg，第1～5天；依托泊苷0.1 g，第1～3天)治療2個月。2個月后患者接受PET-CT檢查，結(jié)果顯示肝臟大小、形態(tài)可，未見異常代謝增高影；脾臟較飽滿，未見異常代謝增高影；骨骼系統(tǒng)未見異常代謝增高影；全身淋巴結(jié)未見腫大及代謝增高。療效評估為完全緩解。

2 討論

DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤，其臨床表現(xiàn)多種多樣，常見的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、盜汗、體重減輕、淋巴結(jié)無痛性腫大等，以肝內(nèi)膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的DLBCL少見[1,3]。DLBCL相關(guān)的肝內(nèi)膽汁淤積癥病因尚不明確，可能與淋巴瘤細胞浸潤以及腫大的淋巴結(jié)壓迫肝內(nèi)小膽管，導致膽汁的合成、分泌、排泄等障礙，最終導致肝內(nèi)膽汁淤積；也可能與淋巴瘤細胞本身所引起的細胞因子介導的肝損害有關(guān)[3]。Shi 等[4]發(fā)現(xiàn)，細胞因子IL-6、IL-10、TNF-α、IL-8和IL-2受體的升高在淋巴瘤導致肝功能異常中發(fā)揮了重要作用，與炎癥及免疫調(diào)控有關(guān)。Rota等[5]發(fā)現(xiàn)，當淋巴瘤細胞產(chǎn)生大量的細胞因子時，膽管上皮細胞表達的主要組織相容性復合物抗原和黏附分子都會促進T淋巴細胞在膽管上皮細胞的黏附、聚集，進而產(chǎn)生細胞毒性，最終導致膽管上皮細胞的大量損害。除此之外，有研究[6]表明，NF-κB信號傳導通路的異常也在淋巴瘤引起的膽汁淤積癥以及疾病的進展中發(fā)揮重要作用，可出現(xiàn)無癥狀的肝功能異常、黃疸、皮膚瘙癢、膽紅素升高、體重下降等，嚴重者可迅速進展為急性肝衰竭并導致死亡。本研究中的2例DLBCL患者，PET-CT檢查均未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)及肝外的占位性病變，考慮患者出現(xiàn)的肝內(nèi)膽汁淤積癥并非由淋巴瘤壓迫所致。第1例患者經(jīng)過血漿置換、血液濾過等治療后也未見好轉(zhuǎn)，說明患者出現(xiàn)的肝內(nèi)膽汁淤積癥與血漿中炎性因子的關(guān)系不大，推測DLBCL患者的肝內(nèi)膽汁淤積癥可能與肝內(nèi)淋巴瘤的活性和炎性因子共同作用有關(guān)。

以肝內(nèi)膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的DLBCL患者，由于其臨床癥狀不典型，容易出現(xiàn)臨床漏診、誤診。本研究的2例患者入院時均有黃疸，而黃疸是很多疾病的常見臨床表現(xiàn)。我們強調(diào)對于不明原因黃疸的患者，要考慮淋巴瘤相關(guān)的膽汁淤積癥的可能。早期肝穿刺活檢對于不明原因黃疸的鑒別診斷至關(guān)重要。肝穿刺活檢技術(shù)成熟而且安全性高，尤其是在B超引導下的肝穿刺活檢靈敏度高，可以早期診斷出原發(fā)性淋巴結(jié)外淋巴瘤。研究[7]顯示，PET-CT檢查能夠全面評估患者全身病變累及情況，發(fā)現(xiàn)淋巴瘤原發(fā)部位，有利于指導臨床活檢。因此，對于懷疑肝內(nèi)淋巴瘤的患者，及早行PET-CT檢查以及肝穿刺活檢是非常重要的。本研究的2例患者既往均體健，其中第1例患者由于未及時行肝穿刺活檢、確診時間晚、疾病進展迅速，無法行化療延緩疾病的進展，最終導致死亡；第2例患者入院后早期行肝穿刺活檢，明確診斷后給予患者R-CHOP方案治療，患者目前處于化療后完全緩解期。

研究[2]顯示，應(yīng)用足量的免疫化療可使DLBCL相關(guān)的肝內(nèi)膽汁淤積癥獲得持續(xù)的完全緩解。雖然對于存在黃疸的患者可以減量使用阿霉素和長春地辛，但是我們依然強調(diào)使用足量、足療程的免疫化療方案，其中最重要的一個原因就是化療藥物的強度影響著患者的預(yù)后[3]。目前，對于DLBCL的治療，R-CHOP方案仍然是一線治療方案。研究[7]認為，有效的免疫化學治療可以加速淋巴瘤患者肝功能的改善。此外，研究[8]顯示，糖皮質(zhì)激素可以通過調(diào)節(jié)膽汁酸的合成與轉(zhuǎn)運,進而增強膽汁的腸肝循環(huán)從而減輕膽汁淤積；糖皮質(zhì)激素還可以抑制炎癥因子的釋放，減少炎癥細胞的浸潤。因此，在早期懷疑患者為淋巴瘤引起的膽汁淤積癥時，可以嘗試使用小劑量的糖皮質(zhì)激素。同時，在DLBCL患者治療過程中，要避免使用可引起肝功能損害或者引起膽汁淤積的藥物[9]。

綜上所述，DLBCL臨床表現(xiàn)多樣，極少部分的DLBCL患者可以肝內(nèi)膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)，容易出現(xiàn)漏診、誤診。對于不明原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥且懷疑為DLBCL的患者，及早進行PET-CT檢查和肝穿刺活檢有利于疾病的診斷，R-CHOP治療方案可改善患者預(yù)后。