韋常宏，韋薇，林思彤，陳肖瑜，陳軍

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧530021)

雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌(bilateral primary breast cancer，BPBC)是指兩側(cè)乳腺同時(shí)或先后發(fā)生的獨(dú)立的原發(fā)性乳腺腫瘤，是多發(fā)癌的一種類型。根據(jù)兩側(cè)乳腺腫瘤發(fā)生時(shí)間的間隔分為同時(shí)性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌(synchronous BPBC，SBPBC)和異時(shí)性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌(metachronous BPBC，MBPBC)[1]。相關(guān)報(bào)道[2]顯示，BPBC總體發(fā)病率較低，在同期的乳腺癌發(fā)病率中占2%～11%，而SBPBC相對于MBPBC更加少見，對SBPBC研究的文獻(xiàn)很少[3]。本研究對44例SBPBC和132例單側(cè)原發(fā)性乳腺癌(unilateral primary breast cancer，UPBC)患者的臨床病理資料、分子分型、治療隨訪結(jié)果作了對比分析，以總結(jié)SBPBC的臨床病理特征、分子分型、預(yù)后特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2013年1月～2017年12月收治的SBPBC患者44例，記為SBPBC組。定義SBPBC中腫瘤組織體積較大的一側(cè)癌為第一癌，另一側(cè)癌為第二癌。按照1∶3的比例隨機(jī)抽取UPBC患者132例作對照，記為UPBC組。所選取的乳腺癌患者均經(jīng)病理確診，有完整的臨床資料和病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，②合并有其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者。采用門診復(fù)查、電話聯(lián)系和查閱病歷等方式對患者進(jìn)行隨訪，隨訪至2018年6月30日。SBPBC組隨訪6～65個月，中位隨訪時(shí)間為33個月；UPBC組隨訪6～65個月，中位隨訪時(shí)間為34.5個月。

1.2 研究方法 收集兩組患者的臨床病理資料、分子分型、治療情況、隨訪結(jié)果并作對比分析。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法，生存率比較用Kaplan Meier生存分析法(Log-rank檢驗(yàn))，繪制生存曲線；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理資料比較 SBPBC組44例患者中，年齡>50歲者12例、≤50歲者32例，有家族史者30例，絕經(jīng)者9例；第一癌Tis期～T1期14例(14/44)、T2期27例、T3期～T4期3例，N0期～N1期34例、N2期～N3期10例，組織學(xué)類型浸潤性導(dǎo)管癌34例、浸潤性小葉癌2例、原位癌7例、其他1例，組織學(xué)分級Ⅰ級4例、Ⅱ級18例、Ⅲ級22例，病理學(xué)分期0～Ⅰ期5例、Ⅱ期22例、Ⅲ期15例、Ⅳ期2例，雌激素受體(ER)陽性33例，孕激素受體(PR)陽性34例，人表皮生長因子受體-2(HER2)陽性13例，Ki-67陽性率≥14%者39例；第二癌Tis期～T1期27例、T2期16例、T3期～T4期1例，N0期～N1期41例、N2期～N3期3例，組織學(xué)類型浸潤性導(dǎo)管癌31例、浸潤性小葉癌5例、原位癌8例，組織學(xué)分級Ⅰ級7例、Ⅱ級24例、Ⅲ級13例，病理學(xué)分期0～Ⅰ期17例、Ⅱ期19例、Ⅲ期8例，ER陽性35例，PR陽性31例，HER-2陽性9例，Ki-67陽性率≥14%者35例。UPBC組132例患者中，年齡>50歲者87例、≤50歲者45例，有家族史者34例，絕經(jīng)者81例，Tis期～T1期74例、T2期51例、T3期～T4期7例，N0期～N1期106例、N2期～N3期26例，組織學(xué)類型浸潤性導(dǎo)管癌98例、浸潤性小葉癌14例、原位癌11例、其他9例，組織學(xué)分級Ⅰ級11例、Ⅱ級92例、Ⅲ級29例，病理學(xué)分期0～Ⅰ期15例、Ⅱ期80例、Ⅲ期31例、Ⅳ期6例，ER陽性103例，PR陽性91例，HER-2陽性31例，Ki-67陽性率≥14%者87例。

SBPBC組與UPBC組的發(fā)病年齡、是否有家族史、是否絕經(jīng)相比，P均<0.05。SBPBC組T2期患者與第二癌和UPBC組相比，P均<0.05。SBPBC組第一癌N2期～N3期患者與第二癌相比，P<0.05；SBPBC組第二癌N0期～N1期患者與UPBC組相比，P<0.05。SBPBC組第一癌組織學(xué)分級為Ⅱ級～Ⅲ級的患者與UPBC組相比，P<0.05。SBPBC組第一癌病理學(xué)分期為Ⅲ期+Ⅳ期的患者與UPBC組相比，P<0.05；SBPBC組第二癌病理學(xué)分期為Ⅱ期+Ⅲ期+Ⅳ期的患者與UPBC組相比，P<0.05。SBPBC組第一癌Ki-67陽性率≥14%的患者與UPBC組相比，P<0.05。

2.2 兩組患者分子分型比較 SBPBC組44例患者中，SBPBC組第一癌乳腺導(dǎo)管(Luminal)A型17例、Luminal B型23例、Her-2過表達(dá)型3例、基底樣型1例，SBPBC組第二癌Luminal A型22例、Luminal B型19例、Her-2過表達(dá)型2例、基底樣型1例；UPBC組132例患者中，Luminal A型45例、Luminal B型46例、Her-2過表達(dá)型13例、基底樣型28例；SBPBC組第一癌、第二癌與UPBC組相比，P均<0.05；SBPBC組第一癌與第二癌相比，P>0.05。

2.3 兩組患者治療情況及預(yù)后結(jié)果比較 兩組患者均行手術(shù)治療，術(shù)后視情況進(jìn)行化療和放療，放療區(qū)域?yàn)樾乇诩版i骨上區(qū)，部分患者根據(jù)實(shí)際情況加照腋窩或內(nèi)乳區(qū)。對于ER或PR陽性患者，給予三苯氧胺或芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療。SBPBC組44例患者中，SBPBC組第一癌接受改良根治術(shù)治療24例、保乳術(shù)治療4例、單純切除術(shù)治療16例，術(shù)后接受化療39例、放療21例、靶向治療8例、內(nèi)分泌治療34例；SBPBC組第二癌接受改良根治術(shù)治療21例、保乳術(shù)治療6例、單純切除術(shù)治療17例，術(shù)后接受化療39例、放療14例、靶向治療8例、內(nèi)分泌治療34例。UPBC組132例患者中，接受改良根治術(shù)治療85例、保乳術(shù)治療14例、單純切除術(shù)治療33例，術(shù)后接受化療119例、放療96例、靶向治療25例、內(nèi)分泌治療99例。SBPBC組第一癌、第二癌接受放療的患者與UPBC組相比，P均<0.05；在手術(shù)方式、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療上，兩組相比，P均>0.05。

SBPBC組44例患者中死亡5例、復(fù)發(fā)1例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例、肝轉(zhuǎn)移1例、骨轉(zhuǎn)移2例,其余患者至今生存良好。UPBC組132例患者中死亡11例、復(fù)發(fā)1例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例、肝轉(zhuǎn)移1例、腦轉(zhuǎn)移1例,其余患者至今生存良好。兩組的中位無病生存時(shí)間分別為45個月和59個月，兩組相比，P<0.05；兩組的中位總生存時(shí)間分別為34個月和35個月，兩組相比，P>0.05。

3 討論

乳腺癌是臨床上常見的女性惡性腫瘤之一，僅次于宮頸癌，近年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。因?yàn)槿橄偈侨梭w成對的器官，雙側(cè)乳腺可以受到同樣的內(nèi)分泌或其他相同致癌因素的影響，因而可以同時(shí)或先后發(fā)生癌變。BPBC是一種特殊類型的乳腺癌，是指雙側(cè)原發(fā)的癌腫瘤，不包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和對側(cè)轉(zhuǎn)移的癌腫瘤。國內(nèi)外文獻(xiàn)[4]報(bào)道，雙側(cè)原發(fā)乳腺癌的發(fā)病率占乳腺癌的2%～12%，范圍跨度較大，可能與不同人種、民族和診斷標(biāo)準(zhǔn)等因素有關(guān)。

BPBC根據(jù)兩側(cè)乳腺癌發(fā)病先后順序可以分為SBPBC和MBPBC，國內(nèi)外對其時(shí)間間隔的標(biāo)準(zhǔn)分歧較大，間隔時(shí)間3個月～2年不等，但大多數(shù)研究將SBPBC定義為兩側(cè)乳腺癌發(fā)生時(shí)間間隔<6個月，>6個月者為MBPBC。已經(jīng)有多項(xiàng)研究[5]表明，SBPBC相對于MBPBC更為少見，臨床發(fā)病率僅在2%～4%。

在臨床特征和病理特征方面，Ibrahim 等[6]發(fā)現(xiàn)SBPBC發(fā)病年齡有年輕化的發(fā)展趨勢，在UPBC患者中其對側(cè)乳腺發(fā)生癌癥的概率會隨著年齡的增加而降低。在本研究中，SBPBC組中≤50歲的患者有32例，占比為72.7%，遠(yuǎn)大于UPBC組中的34.1%(45/132)，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致。研究[7]發(fā)現(xiàn)，SBPBC的發(fā)病年齡較UPBC提前10歲左右，其高峰年齡為35～45歲，且大多數(shù)發(fā)生在絕經(jīng)之前。本研究結(jié)果顯示，SBPBC組中絕經(jīng)前患者占79.5%(35/44)，這與其他研究結(jié)論相似，提示年齡年輕化和絕經(jīng)前被認(rèn)為可能是預(yù)測SBPBC的重要因素。國內(nèi)外學(xué)者均有研究[3,7]指出，家族史與雙側(cè)乳腺癌存在一定的相關(guān)性，如果直系親屬中有人患乳腺癌，患病的危險(xiǎn)性就會增加2～4倍。本研究發(fā)現(xiàn)，SBPBC組中有家族史患者比例明顯高于UPBC患者，也印證了這一觀點(diǎn)。Vuoto等[8]回顧性研究分析了4085例乳腺癌患者，認(rèn)為患雙側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與組織學(xué)類型并無明顯關(guān)聯(lián)性，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，SBPBC組的患者第一癌與第二癌相比，腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤病理學(xué)分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為可能因?yàn)槿橄侔┦钱愘|(zhì)性腫瘤，第一癌的腫塊較大，暴露在更加危險(xiǎn)的致癌環(huán)境中，從而導(dǎo)致了容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和更高的病理學(xué)分期。在激素受體ER、PR上，SBPBC組患者的第一癌與第二癌相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們分析可能與兩側(cè)腫瘤共同暴露在相同的機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境有關(guān)。

在分子分型方面，目前有一些學(xué)者認(rèn)為SBPBC受到相同或者相似的致癌因素作用，在臨床病理特征上會表現(xiàn)出一定的相似性，如ER、PR、Her-2在SBPBC患者兩側(cè)腫瘤中的相似度較MBPBC患者更高，本研究結(jié)果也顯示了SBPBC組分子分型都是以Luminal型為主，第一癌以Luminal B型為主，第二癌以Luminal A型為主，兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較兩組患者的分子分型資料，結(jié)果顯示，SBPBC組第一癌、第二癌與UPBC組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且SBPBC組的第一癌、第二癌的Luminal型的比例均高于UPBC組，提示此類患者激素內(nèi)分泌治療效果可能較好。

在預(yù)后方面，有研究[9]認(rèn)為雙側(cè)乳腺癌或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后比單側(cè)乳腺癌要差。本研究結(jié)果顯示SBPBC和UPBC兩組乳腺癌患者的總生存曲線無差異，與上述研究結(jié)果有差別。從理論上講SBPBC患者比UPBC患者要承受更大的腫瘤負(fù)荷，會影響她們的生存狀況，造成此結(jié)果可能是我們的病例數(shù)還不夠多以及隨訪的時(shí)間還不夠長等原因。SBPBC和UPBC兩組乳腺癌患者的無病生存曲線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示我們SBPBC患者更加容易有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，SBPBC發(fā)病率較低，影響其發(fā)生發(fā)展的因素較為復(fù)雜，其具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證，雖然目前仍有尚未完全達(dá)成共識的地方，如SBPBC的臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后等相關(guān)因素研究結(jié)果的差異，仍有待我們繼續(xù)進(jìn)一步深入開展基礎(chǔ)和臨床研究。我們認(rèn)為為了改善SBPBC患者的預(yù)后，延長生存，應(yīng)建立有效的隨訪制度，教會患者自我檢查，同時(shí)定期行乳腺影像學(xué)輔助檢查，對側(cè)乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療和提高預(yù)后具有重要的意義。