段澤猛，劉遠(yuǎn)梅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

小兒先天性肛門(mén)直腸畸形(ARMSs)以1/5 000的發(fā)病率成為消化系統(tǒng)中較常見(jiàn)的畸形，男性較女性多見(jiàn)，可能與家族遺傳有關(guān)[1]。其病因尚不明確，伴發(fā)畸形率高、病理復(fù)雜多樣、臨床分類眾多。臨床并發(fā)癥的發(fā)生率很高，約1/3患兒有不同程度的并發(fā)癥[2]。手術(shù)是惟一能夠治愈該畸形的方法，從經(jīng)典的后矢狀入路肛門(mén)成形術(shù)(PSARP術(shù))到當(dāng)今發(fā)展迅速的腹腔鏡輔助一期肛門(mén)成形術(shù)[3](LAARP術(shù))。但由于肛門(mén)直腸畸形的病理改變很復(fù)雜，目前手術(shù)治療對(duì)于術(shù)后長(zhǎng)期肛門(mén)功能的恢復(fù)并沒(méi)有明顯提高。便失禁和便秘是ARMSs術(shù)后主要的排便功能障礙，給兒童及其家庭造成長(zhǎng)期的痛苦。因此，防治ARMSs術(shù)后排便障礙的發(fā)生尤為重要。目前研究認(rèn)為，ARMSs患兒術(shù)后排便功能障礙主要與盆底橫紋肌復(fù)合體(SMC)發(fā)育異常、骶髓和骶神經(jīng)發(fā)育異常、腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的發(fā)育不良、手術(shù)中損傷骶神經(jīng)和肛門(mén)括約肌等因素有關(guān)。本文通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，就小兒ARMSs術(shù)后排便功能障礙的原因及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ARMSs術(shù)后排便功能障礙原因

1.1 SMC發(fā)育異常 SMC主要包括肛門(mén)外括約肌、內(nèi)括約肌、提肛肌，在控制排便、排尿及支撐盆底器官方面起著非常重要的作用。SMC直接參與排便過(guò)程，SMC的發(fā)育情況直接影響排便過(guò)程，是影響ARMSs患兒術(shù)后肛門(mén)功能的重要因素。研究表明，SMC對(duì)術(shù)后排便功能起決定性作用[4]。經(jīng)過(guò)近年來(lái)學(xué)者對(duì)ARMSs患兒SMC的深入研究，發(fā)現(xiàn)SMC在不同類型ARMSs患兒中發(fā)育異常，特別是在高位ARMSs患兒中的發(fā)育異常特別明顯，認(rèn)為SMC是影響ARMSs術(shù)后排便功能的主要因素之一。

提肛肌的位置及發(fā)育異常會(huì)影響術(shù)后肛門(mén)功能。大部分ARMSs患兒提肛肌發(fā)育良好，僅發(fā)現(xiàn)個(gè)別病例提肛肌發(fā)育不良或缺如。畸形類型不同、提肛肌的位置也不相同，高位畸形時(shí)提肛肌位置明顯向上、向前移位，依附于前列腺、尿道或陰道后方，并短縮，呈閉鎖狀，該肌距離直腸盲端和外括約肌長(zhǎng)短不一，而低位畸形時(shí)則肛提肌位置相對(duì)正常。

肛門(mén)內(nèi)、外括約肌直接影響排便過(guò)程，這可能是導(dǎo)致ARMSs術(shù)后肛門(mén)功能障礙的原因之一。在盆底肌肉解剖層面的研究證實(shí)，ARMSs患兒肛門(mén)內(nèi)、外括約肌較正常兒童均有不同程度的改變。張世偉等[5]通過(guò)對(duì)比觀察ARMSs大鼠模型腸平滑肌的發(fā)育過(guò)程發(fā)現(xiàn)，ARMSs組的肛門(mén)內(nèi)括約肌和直腸縱肌發(fā)育差，而正常組大鼠發(fā)育良好。有國(guó)外學(xué)者[6]通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)研究結(jié)果表明，ARMSs大鼠在胚胎發(fā)育期就出現(xiàn)盆底肌肉群異常，這也間接說(shuō)明肛門(mén)功能與SMC的密切關(guān)系。張濤等[7]、陳青江等[8]通過(guò)對(duì)大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，肛門(mén)直腸畸形大鼠的盆底肌肉均在胚胎發(fā)育過(guò)程中存在細(xì)胞增殖及凋亡的異常，提示凋亡在SMC的形態(tài)發(fā)生過(guò)程中起著重要作用。目前有學(xué)者應(yīng)用磁共振技術(shù)評(píng)估ARMSs患兒盆底肌肉發(fā)育情況，以指導(dǎo)評(píng)估和術(shù)中術(shù)后治療，為研究SMC發(fā)育情況提供了一個(gè)較好的方法。

1.2 骶髓和骶神經(jīng)發(fā)育異常 排便過(guò)程和機(jī)制與骶髓和骶神經(jīng)關(guān)系密切，脊髓神經(jīng)元及骶神經(jīng)的異?？捎绊懼蹦c、括約肌的正常收縮功能。骶髓和骶神經(jīng)發(fā)育異?？赏ㄟ^(guò)影響排便反射的控制過(guò)程，導(dǎo)致術(shù)后排便功能障礙。目前研究發(fā)現(xiàn)，肛提肌的感覺(jué)神經(jīng)元主要分布在L5～S1脊髓節(jié)段的脊髓背根神經(jīng)節(jié)，大腦參與對(duì)脊髓排便反射的控制[9]。骶神經(jīng)刺激療法(SNS)治療便失禁有效也從側(cè)面說(shuō)明骶神經(jīng)在排便功能中起重要作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者[10]研究認(rèn)為，異常的腸外神經(jīng)支配可能導(dǎo)致直腸收縮功能異常，從而影響括約肌活動(dòng)，發(fā)育異常的骶髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的數(shù)量、功能以及肛周肌肉的神經(jīng)末梢是導(dǎo)致術(shù)后排便功能障礙的重要原因之一。ARMSs胎鼠實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)細(xì)胞異常凋亡可腰骶脊髓神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少，從而導(dǎo)致術(shù)后肛門(mén)功能障礙[11]。有報(bào)道Wnt5蛋白家族(Wnt5a)[12]、甲基化CpG-結(jié)合蛋白-2(MeCP2)[13]等相關(guān)基因在ARMSs患兒神經(jīng)肌肉發(fā)育異常過(guò)程中存在著相關(guān)性，這些相關(guān)基因的表達(dá)異常會(huì)影響骶髓和骶神經(jīng)發(fā)育。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP4)表達(dá)的減少在ARMSs胎鼠晚期發(fā)育階段腰骶脊髓發(fā)育不良中起重要作用[14]。Totonelli等[15]研究表明，骶髓異常與ARMSs術(shù)后肛門(mén)功能有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床研究也表明，骶神經(jīng)及骶髓反射異常可影響ARMSs患兒術(shù)后功能功能。因此，對(duì)骶髓和骶神經(jīng)進(jìn)一步研究，對(duì)于處理ARMSs術(shù)后肛門(mén)功能障礙具有重要意義。

1.3 腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況 腸神經(jīng)系統(tǒng)包括Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)、腸壁神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)因子及相關(guān)受體等。研究表明，ARMSs術(shù)后排便功能與腸壁神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及Cajal間質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)因子及相關(guān)受體關(guān)系密切[16]。ICC在腸道蠕動(dòng)機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用，學(xué)者[17]通過(guò)對(duì)ARMSs患者直腸末端標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，ICC數(shù)量減少，并且在直腸中的密度及分布顯著改變，證實(shí)ARMSs胎鼠直腸末端ICC分布異常，與直腸末端酪氨酸激酶受體蛋白家族(c-kit)和Steel因子(SCF)表達(dá)相關(guān)，這可能導(dǎo)致腸蠕動(dòng)功能的下降，進(jìn)而影響ARMSs患兒術(shù)后排便功能。術(shù)后肛門(mén)功能受到腸道組織內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密度、大小及數(shù)量影響。研究表明，ARMSs患兒直腸末端神經(jīng)細(xì)胞異常發(fā)生率約為60%，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，ARMSs胎鼠模型中肛門(mén)內(nèi)括約肌肌間神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)及神經(jīng)叢數(shù)減少，主要表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞缺如、神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育不良、減少等[18]。研究發(fā)現(xiàn)，多種因素可影響ARMSs腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，如母體維生素A缺乏[19]、直腸末端神經(jīng)標(biāo)志物組織蛋白酶D及外周蛋白表達(dá)下降等[20]。此外，神經(jīng)因子及相關(guān)受體也會(huì)影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[21]。研究發(fā)現(xiàn)，ARMSs模型胎鼠膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)及其酪氨酸激酶受體(RET )表達(dá)較低或不表達(dá)，而正常組胎鼠直腸末端GNNF及RET受體表達(dá)較高。在對(duì)ARMSs患兒直腸末端相關(guān)神經(jīng)因子及受體表達(dá)情況的研究中發(fā)現(xiàn)，中高位ARMS直腸末端NGF(NGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、TrkA、P75NTR表達(dá)明顯減少，這些發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)因子可通過(guò)影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，進(jìn)而影響術(shù)后肛門(mén)功能，導(dǎo)致術(shù)后肛門(mén)功能障礙。因此，有學(xué)者提倡通過(guò)術(shù)中冰凍病例切片了解神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育及分布情況，認(rèn)為可以估計(jì)保留腸管是否具有正常腸道功能，進(jìn)而可避免保留過(guò)多病變腸管而導(dǎo)致便秘等并發(fā)癥。以上研究表明，多種因素可影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，而腸神經(jīng)系統(tǒng)又影響患兒術(shù)后排便功能，因此，早期干預(yù)腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育可能為ARMSs術(shù)后排便功能的預(yù)防和治療提供新的思路。

1.4 手術(shù)操作相關(guān)及術(shù)后處理因素 研究發(fā)現(xiàn)，ARMSs術(shù)后排便功能與術(shù)者操作不當(dāng)、手術(shù)方式的選擇等有關(guān)[22]。PSARP術(shù)作為經(jīng)典的治療術(shù)式，骶部進(jìn)行直腸盲端游離時(shí)損傷支配直腸盲端的神經(jīng)，及對(duì)直腸盲端進(jìn)行裁剪和保留發(fā)育異常的瘺管造成術(shù)后重建的肛門(mén)直腸功能異常，這也促使便秘的發(fā)生。小兒外科醫(yī)生對(duì)肛門(mén)直腸周?chē)∪航馄式Y(jié)構(gòu)有不準(zhǔn)確的理解，直腸未準(zhǔn)確穿過(guò)橫紋肌復(fù)合體中心、損傷肛門(mén)括約肌等，術(shù)后發(fā)生肛門(mén)口位置偏移、肛門(mén)瘢痕狹窄、直腸狹窄等，這都會(huì)造成術(shù)后患兒排便功能不佳，甚至部分患兒需進(jìn)行二次手術(shù)，多次損傷肛門(mén)括約肌。另有報(bào)道，LAARP術(shù)雖然具有優(yōu)勢(shì)，但目前研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并未明顯減少[23]。ARMSs患兒術(shù)后排便功能障礙涉及十分復(fù)雜的病理改變和調(diào)控過(guò)程，國(guó)外學(xué)者[24]通過(guò)回顧性分析臨床病例表明，除了內(nèi)在的神經(jīng)肌肉發(fā)育不良外，還有手術(shù)方式的不恰當(dāng)、切口感染狹窄、家長(zhǎng)的依從性低等都是引起術(shù)后排便障礙的原因，術(shù)后進(jìn)行系統(tǒng)、長(zhǎng)期的心理行為、腸道管理、生物反饋訓(xùn)練的治療對(duì)肛門(mén)功能有較大影響。

2 排便功能障礙治療進(jìn)展

2.1 保守治療 在ARMSs患兒術(shù)后出現(xiàn)排便功能障礙后，除嚴(yán)重影響生活外可先行保守治療，經(jīng)保守治療可使部分患兒的排便功能得到好轉(zhuǎn)。保守治療包括規(guī)律擴(kuò)肛、排便訓(xùn)練、灌腸、飲食調(diào)節(jié)、結(jié)合精神心理治療等，各種治療方式可結(jié)合實(shí)際情況綜合應(yīng)用。術(shù)后規(guī)律擴(kuò)肛十分必要，一方面可預(yù)防瘢痕愈合造成的肛門(mén)狹窄[25]；另一方面，可使部分肛門(mén)狹窄患兒得到緩解。術(shù)后排便訓(xùn)練啟發(fā)于對(duì)產(chǎn)后婦女的失禁訓(xùn)練，可對(duì)于神經(jīng)損害輕及肛門(mén)肌肉薄弱的患兒起到良好作用，但需要長(zhǎng)期堅(jiān)持。對(duì)于未達(dá)到排便功能訓(xùn)練的患兒，可使用緩瀉劑輔助治療。灌腸是術(shù)后針對(duì)便秘的重要方式，目的是清潔腸管、防止大便潴留和便失禁發(fā)生、促進(jìn)腸蠕動(dòng)，目前國(guó)外有對(duì)患兒家長(zhǎng)于家中自行掌握正確的灌腸方法治療術(shù)后便秘的報(bào)道，取得良好效果，節(jié)省醫(yī)療資源及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Malone順行可控性結(jié)腸灌洗術(shù)可治療難治性便失禁或頑固性便秘。另外，有報(bào)道骶神經(jīng)電刺激及肉毒素注射也可用于治療ARMSs術(shù)后發(fā)生的便秘[26]。飲食調(diào)整對(duì)于便秘患兒的治療有一定療效，可多食用谷類食物等富含纖維素和具有緩瀉作用的食物。成形飲食具有延緩腸蠕動(dòng)，使糞便容易成形，不易從肛門(mén)漏出，對(duì)于便失禁患兒具有一定療效。

不同患兒的生活習(xí)慣和生活環(huán)境不一樣，可針對(duì)不同患兒采取合適的治療方案。目前有報(bào)道，肛門(mén)黏膜下注射透明質(zhì)酸取得治療便失禁的良好效果[27]。另外有報(bào)道將生物反饋治療[28]應(yīng)用于便失禁的治療，生物反饋技術(shù)操作簡(jiǎn)單，無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、可靠，是治療ARMSs術(shù)后排便功能障礙的理想輔助治療方法，但目前還未在臨床取得普遍應(yīng)用，在治療便失禁方面有療效長(zhǎng)期保持、效果明顯等優(yōu)點(diǎn)?；純盒g(shù)后出現(xiàn)排便功能障礙會(huì)對(duì)心理和行為有一定影響，這些因素會(huì)影響對(duì)術(shù)后排便功能障礙的治療。有報(bào)道指出，ARMSs術(shù)后排便功能障礙治療中，心理和行為因素發(fā)揮重要作用[29]。因此，對(duì)術(shù)后排便功能障礙的患兒應(yīng)加強(qiáng)心理咨詢，醫(yī)生應(yīng)幫助他們解決心理上的問(wèn)題，樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心。

2.2 手術(shù)治療 保守治療無(wú)效或癥狀逐漸加重時(shí)，可行手術(shù)治療。ARMSs術(shù)后排便功能障礙的原因不是單一的，應(yīng)該在詳細(xì)了解每個(gè)患兒病情的類型及病因后，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，因人而異選擇最適合的手術(shù)方案。對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)腸管擴(kuò)張及狹窄的患兒，可行切除病變腸管手術(shù)；臀大肌移植術(shù)對(duì)于提肛肌 功能不良所致的排便功能障礙有較好的療效[30]；括約肌損傷者可行括約肌吻合成形術(shù)；若為括約肌系統(tǒng)發(fā)育極差或缺如者，可行括約肌轉(zhuǎn)移術(shù)；對(duì)于括約肌發(fā)育尚可而成形術(shù)時(shí)損傷者，可行括約肌修補(bǔ)術(shù)，嚴(yán)重者可行全盆底修補(bǔ)術(shù)、肛管修補(bǔ)加前肛提肌成形及外括約肌折疊術(shù)等；人工肛門(mén)括約肌系統(tǒng)為便失禁患兒提供了新的解決辦法[31]。3D生物打印技術(shù)[32]發(fā)展迅速，有學(xué)者有報(bào)道設(shè)計(jì)出3D模型，可用于排便功能障礙的治療。針對(duì)患兒手術(shù)后要密切隨訪，可能會(huì)出現(xiàn)其他相關(guān)并發(fā)癥，甚至再次手術(shù)可能。有學(xué)者通過(guò)組織細(xì)胞工程修復(fù)技術(shù)成功完成成肌細(xì)胞移植重建SMC，通過(guò)提取新生大鼠骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，進(jìn)而移植到發(fā)育異常的盆底肌肉中，實(shí)現(xiàn)修復(fù)發(fā)育異常的盆底肌肉的可能，這為治療ARMSs患兒提供了新思路[33]。

總之，目前普遍認(rèn)為ARMSs術(shù)后排便功能障礙是由多因素引起的，其中神經(jīng)肌肉異常起主要作用，神經(jīng)肌肉異常與相關(guān)基因、神經(jīng)因子、自身發(fā)育、術(shù)中損傷等有關(guān)，但術(shù)后正確的治療也可挽救一部分ARMSs患兒的肛門(mén)功能。因此，今后的研究應(yīng)進(jìn)一步探討ARMSs神經(jīng)肌肉病理機(jī)制，探索更多因素對(duì)排便功能的影響機(jī)制，從分子生物學(xué)、組織胚胎學(xué)等不同層次闡明其發(fā)生機(jī)制，探索有效的神經(jīng)、肌肉組織工程修復(fù)技術(shù)，進(jìn)一步減少手術(shù)方式對(duì)排便的影響，加強(qiáng)對(duì)術(shù)后的科學(xué)管理與治療，重視術(shù)后肛門(mén)功能的長(zhǎng)期訓(xùn)練。