黃俊清，黃少欣，韋柳霞，張玉梅

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧530021)

目前，晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的主要治療手段是化療，化療方案因?yàn)楦鞣N新型抗癌藥物的不斷出現(xiàn)而持續(xù)更新，這也使得晚期胃癌治療有效率得到了進(jìn)一步提高。同時(shí)，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，越來(lái)越多的靶向藥物在胃癌的治療中證明有效，如表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑等。在眾多靶向藥物中，分子靶向藥物治療已經(jīng)成為胃癌綜合治療的一項(xiàng)新選擇，同時(shí)化療聯(lián)合分子靶向治療在晚期胃癌治療中也顯示出良好的應(yīng)用前景；此外，近年研究比較熱門(mén)的免疫治療也在胃癌治療領(lǐng)域嶄露頭角。本文將結(jié)合最新文獻(xiàn)，對(duì)晚期胃癌化療、分子靶向治療、免疫治療進(jìn)行綜述。

1 晚期胃癌的化療

晚期腫瘤患者化療主要是為了減輕癥狀、延長(zhǎng)生存期。大量研究和薈萃分析均提示全身化療優(yōu)于最佳支持治療，化療比最佳支持治療可延長(zhǎng)患者總生存期近6.7個(gè)月[1]。

1.1 一線(xiàn)化療 一線(xiàn)化療藥物主要有以下幾類(lèi)：氟尿嘧啶類(lèi)(5-FU、S-1、卡培他濱)、紫衫類(lèi)(多西他賽、紫杉醇)、鉑類(lèi)(順鉑、奧沙利鉑等)、蒽環(huán)類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等。目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心指南推薦的方案均以氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案。

V325研究發(fā)現(xiàn)，DCF方案(多西紫杉醇聯(lián)合5-FU、順鉑)的中位總生存時(shí)間(mOS)、客觀(guān)緩解率(ORR)優(yōu)于CF方案(5-FU聯(lián)合順鉑)，但該方案存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]。為增強(qiáng)患者對(duì)該方案的耐受性，嘗試對(duì)其進(jìn)行改良。Van等[3]開(kāi)展的研究顯示，多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案具有更好的安全性，同時(shí)也有更高的ORR及更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存時(shí)間(OS)，3或4級(jí)不良事件的發(fā)生率低于DCF方案，且多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱作為轉(zhuǎn)移性胃癌一線(xiàn)治療方案有很好的效果和耐受性。Shah等[4]發(fā)現(xiàn)，修改劑量的DCF方案毒性更小且同時(shí)改善了療效。因此NCCN指南不推薦V325研究中使用的DCF方案用于晚期胃癌一線(xiàn)治療，而把劑量修改的DCF方案或其他DCF改良方案作為替代方案納入一線(xiàn)治療。

在晚期胃食管癌一線(xiàn)治療中卡培他濱和5-FU療效相當(dāng)，奧沙利鉑和順鉑療效相似[5]。XP方案(卡培他濱聯(lián)合順鉑)ORR及OS均優(yōu)于FP方案(5-FU聯(lián)合順鉑)，但兩種方案的mPFS無(wú)明顯差異[6]，表明在晚期胃食管癌一線(xiàn)治療中卡培他濱和5-FU一樣有效。Al-Batran等[7]研究結(jié)果顯示，F(xiàn)LO方案(5-FU、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)與FLP方案(5-FU、亞葉酸鈣和順鉑)相比，存在改善mPFS的趨勢(shì)，二者OS無(wú)差異，但FLO方案比FLP方案毒性更低，且大于65歲的老年患者使用FLO方案優(yōu)于FLP方案。由于超過(guò)半數(shù)的胃癌患者為70歲以上老年人，所以該研究意義重大，為70歲以上患者提供了有效且低毒的治療方案。Hwang等[8]開(kāi)展的一項(xiàng)比較卡培他濱單藥與XELOX方案(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑)一線(xiàn)治療晚期胃癌老年患者的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，雖然兩者OS無(wú)明顯差異，但聯(lián)合化療的PFS較單藥組延長(zhǎng)，同時(shí)并未明顯增加毒副反應(yīng)，結(jié)果表明與卡培他濱單藥相比，鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案與該類(lèi)患者的生存獲益相關(guān)。

Moheler等[9]開(kāi)展的對(duì)比卡培他濱聯(lián)合伊立替康或順鉑治療轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌療效的Ⅱ期研究顯示，雖然兩種方案的ORR和mPFS無(wú)明顯差異，但伊立替康組OS更長(zhǎng)。Guimbaud等[10]比較了FOLFIRI方案(伊立替康、5-FU、亞葉酸鈣)與ECF方案(表柔比星+順鉑+5-FU)一線(xiàn)治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的療效，雖然兩者的mPFS及mOS無(wú)差異，但FOLFIRI組的治療失敗中位時(shí)間長(zhǎng)于ECF組。FOLFIRI方案較ECF方案毒性更低、耐受性更好，所以該方案是晚期胃癌患者一線(xiàn)治療的合理選擇。Dank等[11]發(fā)現(xiàn)使用IF方案(伊立替康聯(lián)合5-FU)或CF方案化療患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和OS無(wú)明顯差異，兩種方案都可以作為晚期胃癌一線(xiàn)使用不含鉑類(lèi)治療方案的可選方案。

研究表明S-1與順鉑聯(lián)合組的mOS、mPFS均長(zhǎng)于S-1單藥組，證明SP方案(S-1聯(lián)合順鉑)在晚期胃或食管胃結(jié)合部腺癌治療中安全且有效[12]。而另一項(xiàng)對(duì)比CS方案(順鉑聯(lián)合S-1)與CF方案療效的研究顯示兩種方案患者的mOS相似，但CS方案的安全性更高[13]。Yamada等[14]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SOX方案(奧沙利鉑聯(lián)合S-1)不管是PFS還是OS、ORR均與CS方案無(wú)明顯差異，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，因此SOX方案可代替CS方案作為晚期胃癌的一線(xiàn)治療方案。

1.2 二線(xiàn)化療 對(duì)于晚期胃癌的二線(xiàn)化療更多的是推薦單藥紫杉醇類(lèi)或伊立替康，聯(lián)合化療可能會(huì)升高存活率但同時(shí)也增加了毒性。單藥紫杉醇類(lèi)或伊立替康與最佳支持治療相比，提高了患者存活率，紫杉烷或伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案可給患者帶來(lái)同等的生存獲益[15]。既往接受過(guò)以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療后失敗的晚期胃癌患者，使用伊立替康或紫杉醇療效無(wú)明顯差異，兩者均可用于晚期胃癌的二線(xiàn)治療[16]。Ford等[17]發(fā)現(xiàn)使用多西他賽作為既往接受過(guò)鉑類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶化療難治性的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的二線(xiàn)化療藥物，不僅給患者帶來(lái)了生存獲益，而且改善了患者的生活質(zhì)量?？梢?jiàn)多西他賽可作為氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)化療難治性晚期胃食管腺癌患者的二線(xiàn)治療。

2 分子靶向治療

2.1 血管生成抑制劑 VEGF是一種特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子。抑制VEGF表達(dá)可抑制腫瘤血管的新生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2.1.1 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是特異性的VEGF受體2(VEGFR-2)拮抗劑。雷莫蘆單抗單藥在胃癌二線(xiàn)治療中的療效在研究[18]中得到了證明。接受過(guò)一線(xiàn)化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部腺癌患者，給予紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗治療，聯(lián)合化療組的OS、PFS和ORR均高于紫杉醇單藥組[19]?；谝陨涎芯縁DA批準(zhǔn)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇應(yīng)用于一線(xiàn)接受過(guò)以鉑類(lèi)或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展或難治性的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療。但雷莫蘆單抗在晚期胃癌一線(xiàn)治療的療效卻并不理想。Yoon等[20]發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU)化療與其單純化療相比ORR并未明顯提高，兩組PFS也無(wú)明顯差異，但探索性暴露反應(yīng)分析顯示處于高水平的雷莫蘆單抗暴露的患者有更長(zhǎng)的OS。雖然雷莫蘆單抗在一線(xiàn)治療中效果不佳，但其在二線(xiàn)治療中的療效確切。2015年版的NCCN指南已推薦雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇作為首選的二線(xiàn)治療方案，成為繼曲妥珠單抗之后第二個(gè)用于晚期胃癌治療的分子靶向治療藥物。

2.1.2 瑞戈菲尼 瑞戈菲尼是一種多激酶抑制劑，可全面作用于腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成及腫瘤微環(huán)境相關(guān)靶點(diǎn)，發(fā)揮多重抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈菲尼可延長(zhǎng)晚期胃癌患者的mPFS，而且瑞戈菲尼對(duì)于所有地區(qū)的患者都有效，但地域不同PFS也有差別[21]。目前瑞戈菲尼治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究正在計(jì)劃當(dāng)中。

2.1.3 呋喹替尼 呋喹替尼是新型高選擇性VEGFR的小分子長(zhǎng)效抑制劑。推薦劑量組ORR達(dá)32%，至少持續(xù)8周的疾病控制率達(dá)72%。因?yàn)楝F(xiàn)有的二線(xiàn)化療方案僅能延緩疾病進(jìn)展約2個(gè)月，而呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇初步證明可使患者的mPFS延長(zhǎng)至4個(gè)月，并且安全性可接受[22]。

2.1.4 阿帕替尼 阿帕替尼是我國(guó)恒瑞公司自主研制的小分子VEGFR-2受體的酪氨酸激酶抑制劑。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)，口服阿帕替尼可以延長(zhǎng)既往接受過(guò)至少二線(xiàn)以上化療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的mPFS和mOS，并且耐受性良好。2014年10月，阿帕替尼被我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為全球第一個(gè)被證實(shí)用于晚期胃癌治療安全有效的小分子抗血管生成口服靶向藥物。

2.2 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑 EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的大分子跨膜蛋白，與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)與細(xì)胞分裂相關(guān)的基因，促使細(xì)胞分裂增殖。由于其異常激活與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，所以成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)之一。目前有關(guān)該類(lèi)藥物在胃癌治療方面的研究大多以失敗告終，只有曲妥珠單抗被證明有效。

曲妥珠單抗是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)的單克隆抗體。研究表明曲妥珠單抗聯(lián)合化療(5-FU或卡培他濱加順鉑方案)的療效優(yōu)于單純化療[24]。該研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為Her-2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療的地位。曲妥珠單抗成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于晚期胃癌分子靶向治療藥物，也是第一個(gè)被NCCN指南推薦用于晚期胃癌一線(xiàn)治療的靶向藥物。且研究發(fā)現(xiàn)增加曲妥珠單抗的劑量并未提高療效[25]。

2.3 抗Claudin18.2(CLDN18.2) CLDN18.2是緊密連接蛋白，主要在胃癌細(xì)胞和其轉(zhuǎn)移組織細(xì)胞中表達(dá)，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。IMAB362是一種新型重組嵌合型抗CLDN18.2單克隆抗體，其在晚期胃癌治療中有一定療效。IMAB362聯(lián)合一線(xiàn)化療能顯著改善CLDN18.2陽(yáng)性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的患者PFS和OS，并且安全性良好；亞組分析發(fā)現(xiàn)CLDN18.2表達(dá)越高，患者的生存獲益就越明顯[26]。抗CLDN18.2治療將來(lái)可能成為Her-2陰性的晚期胃癌患者的新選擇。

3 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要通過(guò)阻礙受體與其配體相互作用，使人體內(nèi)細(xì)胞免疫系統(tǒng)激活殺傷腫瘤細(xì)胞。目前研究比較透徹的免疫檢查點(diǎn)分子包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)。

3.1 抗CTLA-4 伊匹單抗通過(guò)抑制CTLA-4受體與配體的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞活化和效應(yīng)T細(xì)胞活性的單克隆抗體。Bang等[27]發(fā)現(xiàn)，接受伊匹單抗治療晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者的OS和PFS有明顯改善。

3.2 抗PD-1/PD-L1 PD-1是表達(dá)于T細(xì)胞表面的抑制性受體，而PD-L1是其特異性配體之一?？筆D-1/PD-L1的抗體通過(guò)阻礙腫瘤表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，使T細(xì)胞激活殺傷腫瘤細(xì)胞。目前抗PD-1的代表藥物是納武單抗和帕姆單抗，抗PD-L1的代表藥物是阿特珠單抗和阿維魯單抗(Avelumab)。

納武單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹單抗治療晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅰ、Ⅱ期研究顯示，聯(lián)合治療組的ORR高于納武單抗單藥組，而且發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)高的患者獲益更優(yōu)[28]。帕姆單抗治療PD-L1陽(yáng)性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管腺癌患者，不僅具有抗腫瘤活性，而且安全性良好[29]。無(wú)論是帕姆單抗單藥還是聯(lián)合一線(xiàn)化療所取得的療效均較好，且療效與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)，但隊(duì)列2的PD-L1陽(yáng)性胃癌患者的緩解率更高；在接受過(guò)兩線(xiàn)及以上治療的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者中，帕姆單抗具有較好的抗腫瘤活性，帕姆單抗或許可作為晚期胃癌的三線(xiàn)治療用藥[30]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，納武單抗三線(xiàn)及以上治療晚期胃或胃食管交界部癌具有一定的療效，且安全性良好；納武單抗的療效與PD-L1表達(dá)的相關(guān)性不明顯[31]。日本和FDA都已批準(zhǔn)納武單抗和帕姆單抗用于晚期胃癌的治療。PD-L1表達(dá)與療效的關(guān)系結(jié)果不一致，可能是因?yàn)檠芯看嬖诘木窒扌曰蛐枰M(jìn)一步研究尋找更佳的生物標(biāo)志物指導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用。但也有研究結(jié)果顯示帕母單抗未明顯改善患者的OS和PFS，Avelumab與化療相比并未改善患者的OS。以上研究的失敗也表明胃癌免疫治療任重而道遠(yuǎn)。

目前，化療仍是晚期胃癌治療的首選；靶向治療是胃癌晚期治療的重要手段，但由于缺乏特定分子標(biāo)志物篩選優(yōu)勢(shì)人群，大部分靶向藥物并未取得令人滿(mǎn)意的結(jié)果。相信隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入和分子靶向藥物作用機(jī)制的深入研究，將來(lái)根據(jù)特定分子標(biāo)志物以及臨床特征來(lái)確定優(yōu)勢(shì)人群不是難題。免疫治療是近年興起的也是目前研究比較熱門(mén)的腫瘤治療模式，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也在晚期胃癌治療方面初現(xiàn)療效。在不久的將來(lái)，晚期胃癌治療方案的選擇將更加多元化，有效率顯著提高，患者獲得長(zhǎng)期生存的愿望終將實(shí)現(xiàn)。