索婭，鮑乾坤，李廣平

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津 300211)

心力衰竭(HF)是因心室收縮或舒張結(jié)構(gòu)功能受損所致的一種復(fù)雜的臨床綜合征，5年病死率高達(dá)50%。近年來(lái)由于老齡化人群心血管危險(xiǎn)因素增多，HF的患病率呈逐年升高趨勢(shì)[1]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的持續(xù)性過(guò)度激活是HF的重要病理生理改變.RAAS阻滯劑是目前臨床藥物治療HF的主要手段。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)為基礎(chǔ)的藥物治療具有“上限效應(yīng)”，即某些患者長(zhǎng)期用藥出現(xiàn)藥物有效性減退甚至缺乏，而導(dǎo)致臨床效果降低。HF時(shí)人體中RAAS的反向調(diào)控通路亦被激活。利鈉肽(NPs)主要由心房利鈉肽(ANP)、B型利尿鈉肽(BNP)和C型利尿鈉肽(CNP)等成員組成，由心臟、脈管系統(tǒng)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到壓力性牽張或其他刺激時(shí)產(chǎn)生，通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方式與顆粒狀鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)受體結(jié)合，激活第二信使cGMP及其效應(yīng)分子蛋白激酶G。NPs通過(guò)拮抗RAAS，發(fā)揮其促進(jìn)利鈉、利尿、血管舒張、抑制心肌肥大和心肌纖維化的作用。目前增強(qiáng)NPs的方法主要通過(guò)應(yīng)用設(shè)計(jì)合成的NPs和抑制腦啡肽酶(NEP)。NEP是分解NPs的關(guān)鍵酶?，F(xiàn)就利鈉肽系統(tǒng)增強(qiáng)藥物在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 NPs系統(tǒng)

最近研究表明，雖然發(fā)生HF時(shí)血液中總免疫反應(yīng)性NPs水平增高，但成熟的NPs水平下降，失去生物活性的NPs增加，從而導(dǎo)致HF患者NPs系統(tǒng)功能降低。HF患者如果出現(xiàn)NPs系統(tǒng)反應(yīng)性降低或NPs系統(tǒng)抵抗則會(huì)進(jìn)一步加重水鈉潴留，導(dǎo)致外周血管阻力增加，對(duì)HF預(yù)后產(chǎn)生不利影響。NPs系統(tǒng)受到多種因素調(diào)控，NPs受體表達(dá)下調(diào)、cGMP降解增加、RAAS激活及NEP表達(dá)和活化增加均會(huì)導(dǎo)致NPs抵抗的發(fā)生[2]。目前增強(qiáng)NPs系統(tǒng)主要通過(guò)人工合成重組NPs、設(shè)計(jì)嵌合型NPs制劑、應(yīng)用NEP抑制劑及其相關(guān)復(fù)合物等方法。

2 重組NPs

2.1 重組ANP 最初Desai等[3]發(fā)現(xiàn)，心臟能合成并釋放一種既可增強(qiáng)腎臟利鈉作用，又可降低血壓的激素，隨后這種激素被命名為ANP。ANP通過(guò)與組織中廣泛表達(dá)的GC-A受體結(jié)合發(fā)揮作用，在腎上腺皮質(zhì)中，ANP是一種有效的醛固酮抑制劑。日本已批準(zhǔn)靜脈給予重組ANP卡培立肽治療HF，但尚無(wú)大型研究驗(yàn)證重組ANP對(duì)HF患者總體預(yù)后的影響。U型利尿鈉肽(URO)是由腎臟產(chǎn)生的一種調(diào)節(jié)腎臟鈉水平衡的ANP樣蛋白。有研究評(píng)估URO應(yīng)用于急性失代償性充血性心力衰竭(ADHF)患者，在血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液和癥狀方面均顯示出有益影響，盡管出現(xiàn)輕度劑量依賴(lài)性低血壓，但未損害腎功能。評(píng)估其在ADHF患者療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TRUE-AHF)正在進(jìn)行[4]。

2.2 重組BNP 奈西立肽(nesiritide)是利用重組DNA技術(shù)從大腸桿菌中獲得的合成型多肽，與內(nèi)源性BNP具有相同的32個(gè)氨基酸組成序列且作用相似，降低收縮壓及平均動(dòng)脈壓、利尿利鈉、降低交感神經(jīng)活性、抑制RAAS，無(wú)正性肌力和正性心率作用。發(fā)生HF時(shí)BNP導(dǎo)致GC-A受體激活，具有抗心肌肥厚、心肌重塑和抗凋亡作用。在針對(duì)輕度收縮性HF患者的試驗(yàn)中，通過(guò)皮下注射BNP 8周后患者HF癥狀得到改善，MRI證明左心室質(zhì)量(LVM)降低[5]。權(quán)威性的VMAC臨床試驗(yàn)[6]證明，nesiritide在短期無(wú)論是對(duì)臨床癥狀還是血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改善均明顯優(yōu)于硝酸甘油組和安慰劑組，臨床不良事件的發(fā)生率亦明顯低于硝酸甘油組；應(yīng)用nesiritide與應(yīng)用硝酸甘油的兩組患者在治療6個(gè)月內(nèi)病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。基于該研究，美國(guó)食品和藥物管理機(jī)構(gòu)(FDA)批準(zhǔn)nesiritide用于治療ADHF。但后續(xù)的兩項(xiàng)薈萃分析表明nesiritide可能與ADHF患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和腎功能惡化有關(guān)。因此又開(kāi)展了ASCEND-HF試驗(yàn)，提示nesiritide可改善歐洲患者的癥狀，但美國(guó)患者并不顯著，且與常規(guī)治療相比并未降低ADHF患者的病死率[7]。產(chǎn)生中性結(jié)果的原因可能是nesiritide強(qiáng)效舒張血管導(dǎo)致血壓過(guò)度降低，減弱了有益的腎臟作用。FUSION Ⅱ試驗(yàn)(慢性HF患者Ⅱ期試驗(yàn))[8]亦得出中性結(jié)果,nesiritide組30天和180天病死率未增加，死亡相對(duì)危險(xiǎn)和因心血管或腎臟原因的住院率與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于重組BNP的安全性及對(duì)慢性失代償HF遠(yuǎn)期預(yù)后的影響存在爭(zhēng)議，近年來(lái)重組BNP的臨床應(yīng)用出現(xiàn)了下降趨勢(shì)。

2.3 重組CNP CNP由內(nèi)皮細(xì)胞和腎上皮細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)激活GC-B受體及潛在的non-cGMP介導(dǎo)的利尿鈉肽受體C(NPR-C)發(fā)揮作用。其主要作用是促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，但亦具有重要的心血管作用，在動(dòng)物模型中，CNP抑制由血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)或內(nèi)皮素-1(ET-1)引起的心肌肥厚[9]。在心臟成纖維細(xì)胞中，CNP可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的間質(zhì)纖維化。因CNP快速地被酶促降解并缺乏腎臟作用，其作為HF治療劑受到了限制，但基于CNP設(shè)計(jì)的嵌合NPs已在進(jìn)行HF臨床試驗(yàn)。

2.4 重組樹(shù)眼鏡蛇屬利鈉肽(DNP) DNP最初由蛇毒提煉出來(lái)，隨后發(fā)現(xiàn)其亦存在于人的血漿及心房肌細(xì)胞內(nèi)，DNP與NPR-A有高親和力及特異性，具有促進(jìn)水鈉排泄、誘導(dǎo)血管舒張和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的功能。與其他利鈉肽相比，DNP有較長(zhǎng)的氨基端(C-末端)，對(duì)NEP有較強(qiáng)的抵抗力，故DNP在循環(huán)中被清除的速率低于其他NPs，血漿穩(wěn)定性好[10]。

3 嵌合型NPs

像其他重組多肽/蛋白質(zhì)藥物一樣，部分重組NPs存在穩(wěn)定性差、體內(nèi)半衰期短、溶解度低等問(wèn)題，于是人工設(shè)計(jì)嵌合型NPs應(yīng)運(yùn)而生。嵌合型NPs是通過(guò)氨基酸修飾改造結(jié)構(gòu)或通過(guò)遺傳改變內(nèi)源性NPs的形式生成新型嵌合NPs，使其藥理學(xué)和有益的生物學(xué)作用優(yōu)于內(nèi)源性NPs，同時(shí)降低不良影響。

3.1 CD-NP CD-NP由人類(lèi)成熟CNP與DNP的C-末端15個(gè)氨基酸嵌合組成，這種新型的37個(gè)氨基酸的雜交NP被命名為蛇毒肽(Cenderitide)，由Cardiorenal實(shí)驗(yàn)室于2008年首次報(bào)道。CD-NP作用于靶細(xì)胞的GC-A和GC-B型受體，保留了抗纖維化、抗增殖、抗肥厚及CNP的血管擴(kuò)張劑作用，保留了DNP的C-末端，能更好地耐受蛋白酶降解[11]，并增加腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)減少低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生。CD-NP在人心臟成纖維細(xì)胞中與等摩爾濃度的BNP相比，更有效抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖[12]。在由快速心室起搏誘發(fā)的HF實(shí)驗(yàn)中顯著減輕心臟負(fù)荷、增加GFR和腎灌注、利尿鈉排泄、減少血漿腎素，并且適度降低平均心房壓力。在健康的人類(lèi)受試者中，輸注CD-NP可增加尿和血漿cGMP水平、抑制血漿醛固酮誘導(dǎo)的利尿鈉反應(yīng)，減少平均心房壓力。CD-NP與其他利尿劑相比效果更明顯、持久，且不良反應(yīng)少，安全性高。因此cenderitide獲得FDA快速通道認(rèn)定，獲準(zhǔn)開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究表明CD-NP不僅可明顯改善急性HF患者的癥狀及血液動(dòng)力學(xué)異常，還能減少腎臟等靶器官的損傷，且可降低血壓、腎功能不全等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。

3.2 CU-NP及ANX-042 正在研發(fā)的CU-NP由CNP和UNP連接設(shè)計(jì)而成。靜脈輸注CU-NP能激活HF犬的cGMP，發(fā)揮減輕心臟負(fù)荷和抑制RAAS作用，且不會(huì)造成過(guò)度低血壓。另外，在BNP基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)形成的新型肽ANX-042，在犬起搏HF模型中，雖然未能改變平均動(dòng)脈壓(MAP)但增加GFR，抑制血漿腎素和AngⅡ，同時(shí)利鈉和利尿，已被批準(zhǔn)為研究性新藥開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

4 NEP相關(guān)藥物

NEP是NPs系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，是降解NPs的主要途徑，在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，其中腎臟中表達(dá)最為豐富。HF患者NEP的表達(dá)和活化增加，增快 NPs的降解速度，進(jìn)而降低NPs的生物活性水平。除了水解NPs，NEP也水解其他血管活性肽，包括P物質(zhì)、緩激肽(BK)、ET-1、AngⅠ和AngⅡ。NEP還可以將AngⅠ轉(zhuǎn)化至Ang 1～7，通過(guò)激活Mas受體介導(dǎo)產(chǎn)生血管擴(kuò)張、抗增殖和利鈉等作用[14]。

4.1 NEPi 坎沙曲(Candoxatril)是第一個(gè)有效的口服NEP抑制劑(NEPi)。嚴(yán)重HF犬模型中存在NPs高表達(dá)和RAAS激活，Candoxatril能利尿鈉并抑制醛固酮[15]。Candoxatril介導(dǎo)了血漿ANP劑量依賴(lài)性增加、鈉尿排泄增加和體內(nèi)cGMP升高，同時(shí)循環(huán)中的AngⅡ亦增加。臨床研究顯示，Candoxatril雖可增加ANP、BNP水平，促進(jìn)尿鈉排泄，但全身性及肺血管阻力無(wú)變化，對(duì)高血壓患者的血壓無(wú)顯著影響，原因可能是循環(huán)中升高的AngⅡ抵消了藥物的降壓作用。

雖然發(fā)生HF時(shí)通過(guò)抑制NEP增加NPs水平可對(duì)心血管和腎臟產(chǎn)生有益作用，但抑制NEP同時(shí)會(huì)伴有AngⅡ和ET-1等血管收縮劑的相應(yīng)增加，促纖維化和促進(jìn)細(xì)胞肥大，將抵消NPs的有利影響。提示在使用NEPi上調(diào)NPs增強(qiáng)其生物活性的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用RAAS抑制劑患者獲益更大。此為RAAS抑制劑聯(lián)合NEPi 治療HF提供了科學(xué)依據(jù)和技術(shù)基礎(chǔ)。

4.2 雙重ACE/NEP抑制劑 早期的雙重ACE/NEP抑制劑如山帕曲拉(Sampatrilat)因口服生物利用度差已停用。迄今為止研究最廣泛的ACE/NEP抑制劑是奧帕曲拉(Omapatrilat)。Omapatrilat對(duì)兩種酶的抑制和親和力具有相同的效力。在HF模型中，Omapatrilat能預(yù)防心臟功能障礙和心臟重塑并改善生存；此外，在不同的血壓模型包括自發(fā)性高血壓大鼠中，均產(chǎn)生顯著的降壓效應(yīng)。

OCTAVE臨床試驗(yàn)觀察了25 302例未經(jīng)治療或未控制的高血壓患者[16]，結(jié)果顯示，與依那普利相比Omapatrilat降低收縮壓，且使更多患者達(dá)到目標(biāo)血壓。然而，Omapatrilat具有增加血管性水腫的不良反應(yīng)，患病率為2.2%(依那普利0.7%)。這種不良事件雖然罕見(jiàn)但可能危及患者生命，其機(jī)制可能是高危患者中BK累積所致。一項(xiàng)573例慢性收縮性HF的ⅡB期研究(IMPRESS)[17]共觀察24周，Omapatrilat與賴(lài)諾普利相比減少死亡、HF入院或因HF惡化而終止研究的終點(diǎn)事件，且對(duì)于NYHA Ⅲ～-Ⅳ級(jí)患者的改善更明顯；此外與賴(lài)諾普利相比，Omapatrilat似乎能更好地保護(hù)腎功能，總體不良事件減少。OVERTURE試驗(yàn)將5 770例NYHA Ⅱ～-Ⅳ級(jí)收縮性HF患者隨機(jī)分入依那普利或Omapatrilat組，平均持續(xù)14.5個(gè)月，與依那普利相比主要終點(diǎn)(死亡或因HF需治療住院)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。每日2次給藥Omapatrilat可能產(chǎn)生更平穩(wěn)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征(每日1次大劑量Omapatrilat降低全身血壓)。很遺憾,雙重ACE/NEP抑制劑盡管有強(qiáng)大的理論支持和理想的早期試驗(yàn)結(jié)果，但由于其具有增加血管性水腫的不良反應(yīng)，并未能作為更好的臨床藥物用于HF患者。

4.3 雙重ECE/NEP抑制劑及三重ACE/NEP/ECE抑制劑 ET-1是一種多功能神經(jīng)激素血管收縮劑，參與HF和其他多種心血管疾病的發(fā)展，是心血管疾病死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。但測(cè)試多種ET-1受體拮抗劑(ERA)治療急性和慢性HF，多數(shù)未能改善臨床結(jié)果。因而除了由于某些特殊類(lèi)型的HF如肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致的HF以外，不推薦應(yīng)用ERA治療。

目前很少有學(xué)者探索通過(guò)ET轉(zhuǎn)換酶(ECE)抑制劑抑制ET-1生物合成。在實(shí)驗(yàn)中ECE抑制劑(ECEi)可改善心腎功能并減少其他關(guān)鍵神經(jīng)激素如Ang-Ⅱ、腎素和醛固酮。ECE亦可能作用于NPs，通過(guò)ECEi抑制ET-1水平的同時(shí)增加NPs。雙重ECE/NEP抑制劑減少心肌梗死后HF模型中左室不良重塑和功能障礙[18]。用雙重ECE/NEP抑制劑SLV-306治療不同HF模型動(dòng)物的多項(xiàng)研究觀察到相似的結(jié)果，SLV-306具有利尿、利鈉、減輕水腫，改善心臟功能和血流動(dòng)力學(xué)，改善神經(jīng)激素活性的作用。SLV-306可較快速降低HF時(shí)左室充盈壓，且隨時(shí)間推移可逆轉(zhuǎn)升高的血漿ET-1水平，改善大鼠左室肥厚病理性心臟重塑[19]。最近實(shí)驗(yàn)表明，ECE/NEP抑制劑SLV-338可獨(dú)立于降壓作用，減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高血壓誘導(dǎo)的心臟纖維化。

已設(shè)計(jì)出三重ACE/ECE/NEP抑制劑，可抑制AngⅡ和ET-1的生物合成，并增強(qiáng)BK、NPs等血管擴(kuò)張劑和腎上腺髓質(zhì)激素的作用。在心肌梗死后HF大鼠中，ACE/ECE/NEP抑制劑與單獨(dú)抑制ACE或雙重抑制ECE/NEP相比，能更好地改善左室結(jié)構(gòu)和功能[20]。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果很好，但目前未見(jiàn)到前瞻性臨床試驗(yàn)評(píng)估，研究者可能處于對(duì)安全性的擔(dān)憂(yōu)已經(jīng)放棄了對(duì)這類(lèi)三聯(lián)抑制劑的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

4.4 雙重ARB/NEP抑制劑 雙重ARB/NEP抑制劑(ARNi)包含血管緊張素1型受體(AT1R)阻斷和腦啡肽酶抑制雙重作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)ARNi與omapatrilat具有相似的降壓效果，但因ARB較少干預(yù)BK的新陳代謝，ARNi不會(huì)誘導(dǎo)氣管血漿外滲(血管性水腫的替代實(shí)驗(yàn))[21]。

沙庫(kù)巴曲/纈沙坦(LCZ696)是纈沙坦和AHU-377(NEPi前體)以1∶1比例組合成的單分子化合物，人體攝入后，LCZ696被代謝成有活性的纈沙坦和非活性的AHU377，而AHU377體內(nèi)很快在肝臟被羧酸酯酶(CES-1)分解成具有活性的LBQ657。LCZ696是目前臨床最先進(jìn)ARNi類(lèi)藥物。LCZ696能降低雙轉(zhuǎn)基因(腎素及AngⅡ過(guò)度表達(dá))大鼠的血壓，伴隨血漿cGMP、腎素濃度和活性的增加及AngⅡ水平增加，此表明藥物靶向作用于兩個(gè)系統(tǒng)相應(yīng)的受體，產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用[22]。von Lueder等[23]基于心肌梗死大鼠模型，觀察LCZ696對(duì)心肌梗死后心室重構(gòu)的影響，并用AngⅡ刺激心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞進(jìn)行了體外研究。在心臟成纖維細(xì)胞中，ARNi(纈沙坦+LBQ657)能更好地抑制AngⅡ誘導(dǎo)的肥大和成纖維細(xì)胞中的膠原累積，添加LBQ657顯著增強(qiáng)纈沙坦的抑制作用。最高聯(lián)合劑量ARNi(纈沙坦+ LBQ657)可完全消除AngⅡ的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥大，甚至與未受刺激的陰性對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在大鼠實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)心肌梗死1周后，給藥4周，在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)用ARNi可顯著減輕心肌梗死大鼠的心臟肥大。

PARADIGM是一項(xiàng)大型的Ⅲ期臨床研究，評(píng)估了LCZ696與依那普利在穩(wěn)定慢性HF患者中的療效和安全性，患者均為射血分?jǐn)?shù)下降性HF(HFrEF)患者(左心室射血分?jǐn)?shù)<40%)。與依那普利相比，LCZ696使患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%，全因死亡率降低16%，且具有較好的耐受性及安全性。由于在中期分析顯示LCZ696較依那普利具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，試驗(yàn)被提前終止[24]。PARADIGM-HF為L(zhǎng)CZ696在HFrEF中的療效和安全性提供了確切答案，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC) /美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)均根據(jù)PARADIGM試驗(yàn)研究結(jié)果，將LCZ696作為治療HFrEF的一級(jí)推薦。

PARAMOUNT是一個(gè)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)[25]，比較301例血漿NT-proBNP水平升高的HFpEF患者(左心室射血分?jǐn)?shù)≥45%)應(yīng)用LCZ696或纈沙坦的效果，共觀察36周。在第12周時(shí)，與纈沙坦組相比，LCZ696組的NT-proBNP顯著降低，與基線(xiàn)相比降低了23%，應(yīng)用LCZ696患者NYHA功能分級(jí)改善更明顯。治療36周后，與纈沙坦組比較，應(yīng)用LCZ696能更顯著地降低左房?jī)?nèi)徑，左房容積和容積指數(shù)。2018年ACC年會(huì)上Tor Biering-Sorensen博士報(bào)道了PARAMOUNT研究的一項(xiàng)新分析，評(píng)估了LCZ696對(duì)HFpEF患者左心室心肌形變能力的影響，結(jié)果顯示在36周時(shí)LCZ696組患者心肌整體圓周應(yīng)變較纈沙坦組明顯改善，兩組之間整體縱向應(yīng)變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，PARAMOUNT試驗(yàn)中兩個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)群體，即糖尿病患者和極高血壓患者應(yīng)用LCZ696比應(yīng)用纈沙坦血漿NT-proBNP降低更明顯，雖然研究未檢測(cè)到亞組差異。實(shí)驗(yàn)沒(méi)有報(bào)告LCZ696增加血管性水腫或其他不良反應(yīng)事件的風(fēng)險(xiǎn)。PARAMOUNT研究結(jié)果為治療HFpEF帶來(lái)了新希望，正在進(jìn)行的PARAGON-HF研究，納入4 300例HFpEF患者，比較LCZ696與纈沙坦以心血管疾病和死亡率的硬終點(diǎn)事件。除LCZ696之外，其他新型單分子ARNi亦在進(jìn)行臨床前評(píng)估。

綜上所述，目前仍迫切需要開(kāi)發(fā)能更好地控制和治療HF的藥物，通過(guò)抑制NPs分解或應(yīng)用合成NPs從而增強(qiáng)NPs系統(tǒng)，成為心衰治療研究中一個(gè)很有前景的領(lǐng)域。ARNi類(lèi)藥物有望成為HF治療的一種新型具有突破性的藥物。