劉小溪，李小娟，宮成軍，李長輝，劉松巖，石 巖

(遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110032)

下肢動脈粥樣硬化是2型糖尿病常見的并發(fā)癥之一，是糖尿病足發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素之一，如不及時給予有效干預(yù)，患者可出現(xiàn)靜息痛、足潰瘍甚至足壞疽[1]。據(jù)報道，在我國范圍內(nèi)年齡>50歲的糖尿病患者中，下肢血管病變發(fā)生率可達19.47%～23.8%[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學對2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變尚缺乏特效療法，主要干預(yù)措施有外科手術(shù)、抗血液凝固、抗血小板聚集等，其療效有待進一步提高[3]。中醫(yī)藥通過調(diào)脂、降糖、改善循環(huán)等多環(huán)節(jié)、分階段、多靶點的藥理學效應(yīng)，在治療糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變中具有未病先防和既病防變的治療優(yōu)勢[4]。

2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變屬于中醫(yī)學 “脈痹”“血痹”等范疇，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證是其常見證型之一，以氣陰兩虛為本，血脈瘀阻為標，治療以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主要治法[5]。中藥復方益糖康以健脾益氣、清熱養(yǎng)陰佐以活血法為組方原則，實驗研究證實復方益糖康可降低空腹血糖、降脂、減輕胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化等作用[6]。有學者觀察到，續(xù)命降糖方聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病足，可改善血液循環(huán)，促進足背動脈血流動力學改變，提高潰瘍治愈率[7]。中藥復方益糖康治療脾氣虛2型糖尿病可有效減低患者的血糖水平[8]。然而復方益糖康聯(lián)合前列腺素E1對2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變氣陰兩虛兼脈絡(luò)瘀阻證鮮見報道。課題組采取復方益糖康聯(lián)合前列腺素E1治療2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證患者44例，并探討其可能作用途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月至2018年12月遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院收治的2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化性病變患者共112例，以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各56例。對照組男性33例，女性23例；年齡52～71歲，平均年齡(67.22±7.93)歲；病程3～5.5年，平均病程(4.33±0.51)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.80±3.49)kg/m2；單側(cè)下肢39例，雙側(cè)下肢17例；臨床分期[9]Ⅱa期30例，Ⅱb期17例，Ⅲ期9例。觀察組男性34例，女性22例；年齡51～68歲，平均年齡(67.04±8.15)歲；病程3～6年，平均病程(4.49±0.55)年；BMI(23.80±3.49)kg/m2；單側(cè)下肢41例，雙側(cè)下肢15例；臨床分期Ⅱa期29例，Ⅱb期16例，Ⅲ期11例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究得到遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 診斷標準 2型糖尿病診斷依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[10]標準，下肢動脈粥樣硬化病變依據(jù)《下肢動脈粥樣硬化性疾病診治中國專家建議》[9]標準，氣陰兩虛兼脈絡(luò)瘀阻證依據(jù)《糖尿病足中醫(yī)診療標準》[11]：具有患肢麻木、疼痛狀如針刺，夜間尤甚，痛有定處，足部皮膚暗紅或見紫斑，或間歇性跛行；或患足肉芽生長緩慢，四周組織紅腫已消；舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，苔薄白，脈細澀，趺陽脈弱或消失，局部皮溫涼等癥狀即可診斷。

1.2.2 納入標準 年齡20歲≤70歲；近1個月內(nèi)未給予治療；患者簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并心腦血管、肝腎等嚴重疾?。患韧轮中g(shù)或嚴重外傷；非糖尿病所引起的下肢動脈粥樣硬化；精神疾病或惡性腫瘤；對本研究治療藥物過敏者；合并其他中醫(yī)證型。

1.3 治療方法

基礎(chǔ)治療：2組給予常規(guī)西醫(yī)治療；高血糖、動脈硬化癥等健康教育；嚴格遵守低糖、低脂、低鹽飲食；調(diào)血糖、降血脂等對癥治療。對照組采用前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司，批準文號H10980024)治療，每日1次，每次10μg，加入0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予復方益糖康治療。處方：茯苓15 g，白術(shù)10 g，黃芪12 g，紅參10 g，黃精9 g，黃柏9 g，黃連9 g，丹參10 g，枸杞子12 g，赤芍9 g，葛根9 g，三七10 g，酒大黃9 g，五味子9 g，藥物飲片均來自本院藥學部制劑室，每日1劑，采取全自動中藥煎藥機統(tǒng)一煎制，取藥汁約450 mL，分早晚2 次溫服，2組患者連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標

采用自動生化分析儀測定2組患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PPG)水平，并在治療前及治療8周后各測定1次；采用糖化血紅蛋白(HbA1C)檢測儀檢測2組患者HbA1C水平，并在治療前及治療8周后各測1次；采用踝肱指數(shù)(ABI)檢測2組患者足背動脈、脛后動脈收縮壓(高值為踝動脈壓)、肱動脈收縮壓(高值為肱動脈壓)，ABI=踝動脈壓/肱動脈壓，在治療前及治療8周后應(yīng)用多普勒血流探測儀各測1次。氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證癥狀評分根據(jù)《中藥新藥臨床研究治療原則》[12]，按4級評價對肢體麻木、肢體疼痛、倦怠乏力、狀如針刺及痛有定處計分為無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(4分)，2組在治療前及治療8周后各評1次。血管內(nèi)皮功能以清晨空腹下抽取2組患者靜脈血約3 mL，離心10 min，提取血清置于-70 ℃冰箱備測；采用酶聯(lián)免疫檢測儀測定血清血管內(nèi)皮功能血管性假性血友病因子(vWF)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、內(nèi)皮素(ET)水平。操作步驟：將100 μL待測樣品加樣于反應(yīng)孔37 ℃處理1 h，稀釋30倍備用、洗滌、拍干；加入酶標抗體100 μL，37 ℃處理0.5～1 h洗滌；顯色劑37 ℃避光顯色15 min，終止反應(yīng)；在酶標儀(型號Stat Fax-2100)上測量各孔吸光度(A值)；vWF試劑盒由上海冠東生物科技有限公司提供(批號BV1030)，TM試劑盒由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁?批號DL-TM-Hu)，ET試劑盒由上海遠慕生物科技有限公司提供(批號YM-Y11472)；分別在治療前及治療8周后各測1次。2組血清成纖維細胞生長因子-21(FGF-21)和游離脂肪酸(FFA)水平：血清抽取與前相同，F(xiàn)GF-21試劑盒由上海群己生物科技有限公司提供(批號KA1849)，F(xiàn)FA試劑盒由上海信帆生物科技有限公司提供(批號XF-HUMAN-0731)，采取酶聯(lián)免疫吸附法在治療前及治療8周后各測定1次。

1.5 療效判斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]制定。臨床治愈：足背或脛后動脈搏動基本恢復，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證癥狀減分率≥90%；顯效：足背動脈或脛后動脈搏動明顯好轉(zhuǎn)，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證癥狀減分率≥70%但≤90%；有效：足背動脈或脛后動脈搏動略有好轉(zhuǎn)，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證癥狀減分率≥30%但<70%；無效：足背動脈或脛后動脈搏動改善不明顯，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證癥狀減分率<30%?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)人數(shù)/各組人數(shù)。氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證癥狀減分率評分=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組血糖與ABI比較

表1顯示，治療8周后2組FPG、PPG、HbA1C明顯降低及ABI顯著升高(P<0.01)；觀察組治療8周后FPG、PPG、HbA1C顯著低于對照組及ABI明顯高于對照組(P<0.01)。

表1 2組血糖和ABI比較

注：與同組治療前比較：*P<0.01；組間治療后比較：#P<0.01

2.2 2組氣血兩虛兼絡(luò)脈瘀阻證癥狀評分比較

表2顯示，治療8周后2組氣陰兩虛兼脈絡(luò)瘀阻證癥狀評分顯著降低(P<0.01)。觀察組治療8周后，氣陰兩虛兼脈絡(luò)瘀阻證上述癥狀評分減少更明顯(P<0.01)。

表2 2組氣陰兩虛兼脈絡(luò)瘀阻證癥狀評分比較(分，

注：與同組治療前比較：*P<0.01；組間治療后比較：#P<0.01

2.3 2組臨床療效比較

表3顯示，治療8周后觀察組總有效率(92.86%)明顯高于對照組(78.57%，P<0.05)。

表3 2組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較：χ2=4.667，*P<0.05

2.4 2組血清vWF、TM、ET水平比較

表4顯示，治療8周后2組血清vWF、TM、ET水平明顯降低(P<0.01)，觀察組治療8周后血清vWF、TM、ET水平顯著低于對照組(P<0.01)。

表4 2組血清vWF、TM、ET水平比較

注：同組治療前比較：*P<0.01；組間治療后比較：#P<0.01

2.5 2組血清FGF-21和FFA水平比較

表5顯示，治療8周后2組血清FGF-21水平明顯升高及FFA水平顯著減少(P<0.01)；觀察組治療8周后血清FGF-21水平顯著高于對照組及FFA水平明顯少于對照組(P<0.01)。

表5 2組血清FGF-21和FFA水平比較

注：同組治療前比較：*P<0.01；組間治療后比較：#P<0.01

3 討論

糖尿病下肢動脈粥樣硬化病屬于中醫(yī)學“脈痹”范疇，病機為飲食不節(jié)、喜食肥甘、積熱內(nèi)蘊、五臟失和、耗氣傷陰、氣虛日久、運血無力而致血瘀、氣血運行失職；脾虛痰瘀內(nèi)生、脈絡(luò)不通、營血閉塞、筋脈失養(yǎng)、脈管堵塞而致諸證[13-14],治療給予益氣養(yǎng)陰化痰散瘀療法，方用益糖康。石巖在繼承遼寧中醫(yī)藥大學著名教授梁國卿的臨床經(jīng)驗上，創(chuàng)制了中藥復方益糖康，本方源于梁國卿的降糖丹(國家中藥保護品種)。益糖康方中的人參、黃芪、白術(shù)等補氣健脾，黃連、茯苓、大黃等健脾祛濕化痰，生地、黃精等兼以滋陰，丹參等以活血化瘀。本研究結(jié)果顯示，治療8周后觀察組FPG、PPG、HbA1C、氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證癥狀評分顯著低于對照組及ABI明顯高于對照組，提示復方益糖康聯(lián)合前列腺素E1可更好地改善血糖水平和臨床癥狀，增加下肢血流灌注；觀察組總有效率(92.86%)明顯高于對照組，說明加用復方益糖康可提高療效，促進病情康復。

血管內(nèi)皮功能損害參與2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化的病理改變，患者血管內(nèi)皮功能存在一定程度的損傷[15]。vWF是由血管內(nèi)皮細胞分泌的大分子蛋白多聚體，可誘導血小板黏附在受損血管局部，保護血管內(nèi)皮功能[16]。TM由血管內(nèi)皮細胞膜上的糖蛋白釋放，與凝血酶結(jié)合使活化蛋白C形成，保護血管內(nèi)皮細胞。糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞受損后分泌TM入血，可使可溶性TM含量增加，后者通過抑制抗凝效應(yīng)，使機體處于高凝狀態(tài)又可損傷內(nèi)皮細胞[17]。ET是人體內(nèi)的縮血管肽物質(zhì)之一，動脈粥樣硬化及其所引起的微循環(huán)障礙可促進ET釋放，引起血管產(chǎn)生病理性痙攣，損傷血管內(nèi)皮功能，增加血管的通透性[18]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后觀察組血清vWF、TM、ET水平顯著低于對照組，提示復方益糖康聯(lián)合前列腺素E1對2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變患者的血管內(nèi)皮功能具有保護作用。

FGF-21是FGF超家族成員，可促進葡萄糖代謝，降低血糖和血脂含量，保護胰島β細胞功能。同時FGF-21也可抑制β細胞凋亡，促進胰島素分泌，提高胰島素敏感性，減少循環(huán)中的脂肪酸，2型糖尿病患者血清FGF-21含量增加是人體的一種代償機制[19]。楊媚等[20]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并下肢動脈粥樣硬化病變患者血清FGF-21水平低于無下肢動脈粥樣硬化病變，血清FGF-21水平與腰圍呈正相關(guān)。Logistic回歸分析提示，F(xiàn)GF-21是下肢動脈粥樣硬化病變的影響因素。2型糖尿病患者血清FFA與其FPG、HbA1c、胰島素抵抗以及血脂水平呈正相關(guān)。Logistic 回歸分析FFA為2型糖尿病患者發(fā)生外周動脈疾病的重要促進因素之一[21]。FGF-21能抑制脂肪分解，減少血漿FFA水平，改善脂代謝異常[22]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后觀察組患者血清FGF-21、FFA水平顯著低于對照組，提示復方益糖康聯(lián)合前列腺素E1可能通過上調(diào)2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變患者的FGF-21水平，繼發(fā)性降低FFA水平從而發(fā)揮治療作用。

綜上，復方益糖康聯(lián)合前列腺素E1治療2型糖尿病下肢動脈粥樣硬化病變氣陰兩虛兼脈絡(luò)瘀阻證療效明顯，可改善患者血管內(nèi)皮功能以及下調(diào)血清FGF-21和FFA水平。