歐妙嫻，劉明星*，蔣亞玲

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 廣州 510150）

宮腔粘連又稱Asherman綜合征，大多由于刮宮或感染等因素破壞子宮內(nèi)膜基底層引起，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕等。其綜合治療可分為三階梯：分離粘連，預(yù)防再粘連及促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)[1]。宮腔鏡下粘連分離術(shù)后再發(fā)粘連的發(fā)生率高，其中重度粘連術(shù)后再發(fā)粘連率為50%，中度粘連術(shù)后發(fā)生率為21.6%[2]。粘連分離術(shù)后輔以不同物理屏障治療，在不同程度上有助于預(yù)防宮腔粘連再次形成[3,4]。對(duì)于輕度宮腔粘連，物理治療可以極大地改善預(yù)后；但對(duì)于中、重度宮腔粘連，使用雌二醇等促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)對(duì)于改善預(yù)后更為重要[5]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于粘連分離術(shù)輔以雌二醇的用量、用法、用藥時(shí)機(jī)等研究結(jié)果各異。因此，現(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于雌二醇與宮腔粘連分離術(shù)相關(guān)研究做一綜述。

1 雌二醇與子宮內(nèi)膜

1.1 雌二醇及其受體在正常子宮內(nèi)膜生理作用

子宮內(nèi)膜分為基底層及功能層?；讓硬皇芗に刂芷谛宰兓挠绊?。功能層由基底層增生而來(lái)，功能層表達(dá)雌激素及孕激素受體。在分泌后期，孕激素撤退，引起炎癥反應(yīng)，子宮內(nèi)膜功能層發(fā)生剝落，形成周期性出血[6]。在正常月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜的修復(fù)由子宮內(nèi)膜功能層增生形成，并且引起炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)可以清除損傷的組織，并且釋放重要的生長(zhǎng)因子，促進(jìn)組織修復(fù)，一般不形成疤痕組織。

正常的子宮內(nèi)膜功能層中，雌激素受體及孕激素受體規(guī)律表達(dá)，并且與相應(yīng)激素結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。雌激素受體是雌二醇參與子宮內(nèi)膜修復(fù)及血管周期性再生的橋梁。雌激素受體分為ER-α及ER-β兩種亞型，均在子宮內(nèi)膜的腺上皮及基質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)；同時(shí)，ER-β也在子宮內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，這均表明了雌二醇與內(nèi)膜細(xì)胞之間可能存在直接關(guān)系[6]。在正常宮腔內(nèi)，雌激素受體呈月經(jīng)周期性變化，并且在增殖期的表達(dá)高于分泌期。雌二醇與受體結(jié)合后，通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制，參與子宮內(nèi)膜血管周期性重建，以及調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖修復(fù)[7]。

在正常的月經(jīng)周期中，雌二醇通過(guò)促進(jìn)子宮內(nèi)膜的血管生成因子（VEGF）生成等參與子宮內(nèi)膜修復(fù)。VEGF可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管生成，這是參與子宮內(nèi)膜周期性脫落修復(fù)的重要因素。在子宮內(nèi)膜的增殖早期，VEGF的合成達(dá)到峰值，該過(guò)程并不依賴雌二醇；在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞層完整的情況下，在增殖中期，雌二醇使VEGF合成再次達(dá)峰值，促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管增殖與生長(zhǎng)，同時(shí)促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞大量增殖；另外，缺氧程度及雌二醇水平均會(huì)影響子宮內(nèi)膜血管生成的模式及生成速度[8]。

1.2 雌二醇及其受體在粘連的子宮內(nèi)膜中的作用

至今，宮腔粘連的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確?，F(xiàn)有的大量研究表明，子宮內(nèi)膜雌激素受體數(shù)量的改變及血管生成因子、炎癥因子等不同因子的表達(dá)等參與了宮腔粘連形成。在異常宮腔中，子宮內(nèi)膜正常的修復(fù)機(jī)制受到破壞，內(nèi)膜基底層受損，再生功能喪失；功能層喪失，雌激素受體規(guī)律表達(dá)機(jī)制受損，修復(fù)能力喪失。另外，炎癥因子過(guò)度表達(dá)，內(nèi)膜血管受損，內(nèi)膜缺血缺氧，均會(huì)引起組織纖維化，加速疤痕組織形成。

雌二醇通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成因子的生成，參與宮腔粘連的形成。Yuqing Chen等人[8]的研究發(fā)現(xiàn)，在宮腔粘連的患者中，子宮內(nèi)膜血管閉合，內(nèi)膜腺體及間質(zhì)均出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)；而通過(guò)宮腔鏡下粘連分離、放置節(jié)育環(huán)以及雌二醇治療3個(gè)療程后，子宮內(nèi)膜中血管生成因子生成增加，微小血管密度也增加。血管生成因子的增加促進(jìn)內(nèi)膜血管的生成，為內(nèi)膜提供足夠的血供，有助于內(nèi)膜修復(fù)。

粘連的子宮內(nèi)膜中，增加的雌激素受體可能有助于子宮內(nèi)膜的修復(fù)。段華[9]等人對(duì)宮腔粘連患者的內(nèi)膜行免疫組化及qRT-PCR技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在粘連的子宮內(nèi)膜中，雌激素受體表達(dá)均高于正常子宮內(nèi)膜，但仍存在正常雌激素受體的表達(dá)規(guī)律，即增殖期表達(dá)高于分泌期；而孕激素受體并未發(fā)生明顯改變。這說(shuō)明雌激素受體的增加可能參與子宮內(nèi)膜修復(fù)，并且受損的子宮內(nèi)膜對(duì)雌二醇仍有一定的反應(yīng)，可以在一定程度上修復(fù)損傷的內(nèi)膜細(xì)胞以及重建內(nèi)膜血管。Huihua Cai[10]等人的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Interceed或雌二醇均可以改善子宮內(nèi)膜纖維化，增加雌激素受體數(shù)量，從而改善宮腔粘連及子宮內(nèi)膜容受性，在一定程度上可以改善妊娠結(jié)局；如果兩者聯(lián)合治療，改善宮腔粘連效果更顯著。

但有研究認(rèn)為，增多的雌激素受體也有可能參與宮腔再粘連的形成。宮腔粘連與非宮腔粘連患者的血清性激素六項(xiàng)結(jié)果（其中包括雌二醇）水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而中重度患者的雌激素受體及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-B1）表達(dá)均高于輕中度患者[11]。說(shuō)明子宮內(nèi)膜受損，雌激素受體及TGF-B1增加，從而增加局部雌二醇的效應(yīng)；而TGF-B1是主要的成纖維因子，可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積。這些因素都可能參與宮腔粘連的形成。

綜上，大量研究表明宮腔粘連分離術(shù)后使用雌二醇治療可能促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)或再粘連，預(yù)后可能與雌二醇的水平或者術(shù)前內(nèi)膜損傷程度等有關(guān)。雌激素受體的增多可能參與粘連宮腔子宮內(nèi)膜的修復(fù)，也有可能導(dǎo)致粘連宮腔內(nèi)膜的再損傷。出現(xiàn)研究差異的原因可能在于實(shí)驗(yàn)偏倚等，需要更大樣本的RCT等進(jìn)一步證明。

2 雌二醇與粘連子宮內(nèi)膜的修復(fù)

2.1 大劑量雌二醇有助于宮腔粘連的子宮內(nèi)膜修復(fù)

有研究認(rèn)為，術(shù)前輔以口服大劑量雌二醇有助于預(yù)防宮腔粘連分離術(shù)后再發(fā)粘連。Ai-Zhen Liu[12]等人研究表明，宮腔粘連分離術(shù)前輔助使用大劑量雌二醇可以改善分離術(shù)后月經(jīng)情況并獲得滿意的子宮環(huán)境。其研究涉及了120名宮腔粘連患者，研究結(jié)果表明術(shù)前使用大劑量雌二醇比低劑量更有效；與每天口服3 mg戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)）相比，9 mg的戊酸雌二醇是最佳方案，其療效最佳而藥物副作用最小。

分離術(shù)后輔以口服大劑量雌二醇有助于宮腔恢復(fù)。劉玉環(huán)[13]等人對(duì)60例中重度宮腔粘連患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中重度宮腔粘連分離術(shù)后的患者口服大劑量的雌二醇（10 mg/d戊酸雌二醇）有利于改善宮腔粘連患者的月經(jīng)量、宮腔形態(tài)以及妊娠結(jié)局，并且，連續(xù)使用雌二醇治療比雌孕激素人工周期治療效果更明顯；另外，隨著雌激素受體的增加，大劑量雌二醇的有效性更顯著，并且呈正相關(guān)。同時(shí)，喬琳[1]等人研究發(fā)現(xiàn)，粘連分離術(shù)后口服大劑量雌二醇（10 mg/d戊酸雌二醇）有助于改善結(jié)局，并且并未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。在未輔以雌二醇或者中低劑量雌二醇的初期實(shí)驗(yàn)中，大部分患者術(shù)后仍出現(xiàn)月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)的結(jié)局。另外，此研究涉及49例患者，分別隨訪9至12個(gè)月，觀察的不良反應(yīng)包括乳腺、凝血功能、肝功能、血脂、胃腸道反應(yīng)等。楊茜[14]等人發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中度宮腔粘連，大劑量的雌二醇（6 mg/d及8 mg/d戊酸雌二醇）比小劑量雌二醇（2 mg/d及4 mg/d戊酸雌二醇）的療效更好；對(duì)于輕度及重度宮腔粘連，術(shù)后服用各劑量的療效無(wú)明顯差異。

另外，研究表明，大劑量的雌二醇有利于殘留的子宮內(nèi)膜快速生長(zhǎng)[15]。而在培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞中，與大劑量雌二醇（10 nm）相比，低劑量的雌二醇（5 nm）促進(jìn)膠原蛋白的合成，增加ECM，參與宮腔粘連形成[16]。以上研究表明，大劑量的雌二醇更有利于粘連的宮腔恢復(fù)正常形態(tài)。

2.2 大劑量雌二醇阻礙宮腔粘連的子宮內(nèi)膜修復(fù)

部分研究并不支持大劑量雌二醇會(huì)有助于子宮內(nèi)膜修復(fù)，相反，他們認(rèn)為大劑量雌二醇促進(jìn)子宮內(nèi)膜再粘連形成。甘露[9]等人的研究推斷，大劑量的雌二醇會(huì)形成局部高雌二醇環(huán)境，使炎癥因子等釋放增加，加速內(nèi)膜纖維化，形成宮腔粘連。該實(shí)驗(yàn)涉及了通過(guò)免疫組化方法、qRT-PCR技術(shù)方法對(duì)比了20名宮腔粘連及26名非宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜表達(dá)的雌激素受體及孕激素受體表達(dá)水平，但因未監(jiān)測(cè)不同分期的子宮內(nèi)膜及不同亞型的雌激素受體，故有一定的偏倚。

陳芳[23]等人基礎(chǔ)研究證明，高劑量的雌二醇使TGF-β與bFGF增加，阻礙嚴(yán)重受損的子宮內(nèi)膜修復(fù)。與低劑量、生理劑量及中等劑量（0.5 mg苯甲酸雌二醇）雌二醇相比，高劑量（1.0 mg苯甲酸雌二醇）組的雌兔預(yù)后最差，血清中的高濃度的雌二醇與炎癥細(xì)胞受體結(jié)合，釋放TGF-β與bFGF，促進(jìn)宮腔纖維化形成，加重宮腔粘連。另外，有研究認(rèn)為，大劑量雌二醇刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）的生成，破壞正常宮腔環(huán)境，使得胚胎著床失敗[17]。而TGF-β的分泌被認(rèn)為誘導(dǎo)形成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），參與宮腔粘連形成[18]。

2.3 生理劑量的雌二醇有助于子宮內(nèi)膜的形成

部分研究認(rèn)為，大劑量及小劑量的雌二醇水平對(duì)子宮內(nèi)膜均有抑制作用，生理劑量的雌二醇才是有利于子宮內(nèi)膜修復(fù)的劑量。美國(guó)婦科腹腔鏡檢查醫(yī)師協(xié)會(huì)2010年版實(shí)踐指南[19]建議，宮腔粘連分離術(shù)后可以連續(xù)3個(gè)周期口服雌二醇，每個(gè)周期最后幾天，可以根據(jù)情況加用或不用孕激素，每日2.5 mg雌二醇是參考劑量；但指南也指出在其發(fā)表前，缺少更多關(guān)于雌二醇用法、用量及用藥時(shí)機(jī)的相關(guān)對(duì)照研究。Qin Zhou[21]等人的研究通過(guò)測(cè)定子宮內(nèi)膜表達(dá)的TGF-b1/MMP-9,VEGF/avb3 and SDF-1/CXCR4等因子，發(fā)現(xiàn)宮腔粘連分離術(shù)后使用4 mg與9 mg的雌二醇治療3周期，39名宮腔粘連患者月經(jīng)量及妊娠率的影響并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，此研究認(rèn)為，中度劑量的雌二醇水平可以抑制子宮內(nèi)膜纖維化，并且可以改善子宮內(nèi)膜容受性。而Zhang,Ying[22]等人的一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，在刮宮術(shù)前，高劑量的雌二醇有利于子宮內(nèi)膜腺體數(shù)目的增加，但在刮宮術(shù)后，生理劑量的雌二醇才是最合適的，高劑量及低劑量的雌二醇均會(huì)抑制子宮內(nèi)膜腺體的增生，并且促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化，加速宮腔粘連形成。

Guo Jun[20]等人將在北京復(fù)興醫(yī)院行宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)后的121名女性隨機(jī)分為兩組，術(shù)后分別予以口服小劑量2 mg及大劑量6 mg雌二醇（芬嗎通）治療3周期，并且于術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月再次行宮腔鏡檢查宮腔恢復(fù)形態(tài)。研究結(jié)果表明對(duì)于輕度、中度、重度宮腔粘連的患者，術(shù)后輔以雌二醇治療有利于損傷的內(nèi)膜再次形成粘連，但是兩個(gè)不同的劑量的雌二醇在改善月經(jīng)量、子宮形態(tài)恢復(fù)等方面并無(wú)明顯區(qū)別。甘露[9]等人的研究推斷，由于雌孕激素受體的表達(dá)規(guī)律，生理劑量的雌二醇即可以使損傷的內(nèi)膜修復(fù)，但是應(yīng)該結(jié)合子宮內(nèi)膜的損傷面積、炎癥程度及雌激素受體的生物活性、基因多態(tài)性等綜合考慮，達(dá)到個(gè)體化治療。

因此，輕度損傷的子宮內(nèi)膜，合適劑量的雌二醇可以促進(jìn)內(nèi)膜基底層再生，覆蓋損傷的功能層。但是當(dāng)子宮內(nèi)膜發(fā)生中重度損傷時(shí)，內(nèi)膜基底層受損，內(nèi)膜再生受抑制。此時(shí)，低劑量的雌二醇水平會(huì)使內(nèi)膜萎縮，成纖維細(xì)胞增殖，引起子宮內(nèi)膜纖維化。而高劑量的雌二醇也會(huì)誘導(dǎo)纖維化因子形成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化。因此低劑量及高劑量的雌二醇均不適合損傷的子宮內(nèi)膜修復(fù)。

綜上所述，宮腔粘連分離術(shù)后雌二醇的使用是一把“雙刃劍”。一定劑量的雌二醇水平可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管的重建及內(nèi)膜細(xì)胞的修復(fù)。而過(guò)高劑量或過(guò)低劑量的雌二醇可能會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化或誘發(fā)炎癥因子的形成，加劇宮腔粘連形成。但是宮腔粘連的形成并不僅僅與子宮內(nèi)膜的雌激素受體表達(dá)數(shù)量相關(guān)，還與子宮內(nèi)膜的破壞程度、粘連程度、炎癥因子的釋放等相關(guān)。因此，在各個(gè)研究中，雌二醇的用量、用法及其療效等并仍存在較大爭(zhēng)議。這需要更大樣本的研究去證實(shí)。