吳鴻文，桂文武*

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，重慶 400016）

多囊卵巢綜合癥（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一種常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病之一，在臨床上以雄激素過(guò)高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)性無(wú)排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，常伴有胰島素抵抗和肥胖。育齡女性中，約有8-13%患有此疾病[1，2]，并且有大約70%受此疾病影響的女性未得到明確診斷[1]。本文主要根據(jù)相關(guān)研究并結(jié)合2018年P(guān)COS國(guó)際循證指南[3]，對(duì)PCOS的非生育指征的藥物治療并進(jìn)行綜述。

1 PCOS的藥物治療原則

綜合考慮患者的個(gè)性化特征及患者的意見(jiàn)在藥物治療中至關(guān)重要。用藥前應(yīng)與患者溝通用藥的指征、作用、副作用及禁忌癥。多種藥物在PCOS治療中為超說(shuō)明書(shū)用藥，但這種超說(shuō)明書(shū)用藥都有循證依據(jù)，并在多個(gè)國(guó)家都是允許的。在藥物治療PCOS的時(shí)候，應(yīng)整體分析患者的情況，如教育情況、生活習(xí)慣及其他可行的治療方式[3]。

2 口服避孕藥及口服避孕藥聯(lián)合其他治療方式

復(fù)方口服避孕藥是最常見(jiàn)的治療青少年及成人PCOS的藥物，常用來(lái)緩解PCOS的臨床癥狀和調(diào)理激素紊亂。

在一針對(duì)青少年P(guān)COS患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，口服避孕藥和改變生活方式對(duì)于肥胖的PCOS患者都有顯著降低雄激素及升高性激素結(jié)合球蛋白的作用，同時(shí)，在此試驗(yàn)中，口服避孕藥與改變生活方式相比較，后者在降低低密度脂蛋白的作用方面效果更佳，口服避孕藥聯(lián)合二甲雙胍、改變生活方式與口服避孕藥單純聯(lián)合改變生活方式對(duì)比得到結(jié)果指出，前者在改善睪酮及高密度脂蛋白方面更有意義[4]。在另外一個(gè)針對(duì)青少年P(guān)COS的系統(tǒng)性回顧中，二甲雙胍在改善BMI指數(shù)及低密度脂蛋白上與口服避孕藥比效果更佳，但在調(diào)節(jié)月經(jīng)周期方面，口服避孕藥更有效，在治療多毛癥上，二者無(wú)明顯差異[5]。在成年人的藥物對(duì)照試驗(yàn)中，有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在非肥胖PCOS患者中，口服避孕藥降低了血清睪酮的水平也改善了多毛癥[6，7]。

在有關(guān)PCOS患者單獨(dú)使用口服避孕藥及與二甲雙胍聯(lián)用的對(duì)照試驗(yàn)中，非肥胖患者，聯(lián)合用藥顯著降低了BMI指數(shù)及腰臀比，增加胰島素的敏感性，并且還改善了血清雄烯二酮和性激素結(jié)合球蛋白的水平；在肥胖患者中，聯(lián)合用藥降低了BMI指數(shù)和自由睪酮，增加了性激素結(jié)合球蛋白，但兩種用藥方式都增加了平均甘油三酯的水平。聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥更有利于內(nèi)皮功能，可減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8，9]；在肥胖及非肥胖患者中，聯(lián)合用藥有降低LH和LH/FSH的作用，在空腹血糖的改善方面，聯(lián)合用藥結(jié)合運(yùn)動(dòng)及控制飲食有明顯的降低血清睪酮和改善痤瘡的作用，還減少了脂肪占比，改善了糖脂代謝[10，11]。

根據(jù)最新循證指南推薦[3]，單獨(dú)使用口服避孕藥的情況有：1）患有多囊卵巢綜合癥的成年女性，用于高雄激素血癥和（或）月經(jīng)周期紊亂的治療。2）對(duì)明確診斷的青少年患者，口服避孕藥可用于臨床高雄激素癥狀的治療和（或）月經(jīng)調(diào)節(jié)。3）在“高?！钡€未明確診斷的青少年患者中，口服避孕藥可用于臨床高雄激素的治療和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。4）黃體酮、雌激素是否能與口服避孕藥聯(lián)用以及藥物種類(lèi)及劑量目前暫不能得出結(jié)論。5）達(dá)英35（35微克乙炔雌二醇加醋酸環(huán)丙孕酮制劑）預(yù)處理不應(yīng)該被作為PCOS的一線治療，因?yàn)樗嬖谝欢ǖ母弊饔?，例如靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。6）在開(kāi)具口服避孕藥的時(shí)候應(yīng)該注意的事項(xiàng)有：多種口服避孕藥在治療多毛癥方面有協(xié)同作用；雌二醇、天然雌激素制劑的最低有效劑量需得到評(píng)估(例如20-30微克的乙炔雌二醇及類(lèi)似藥物），同時(shí)需要均衡治療效果、代謝風(fēng)險(xiǎn)、副作用及經(jīng)濟(jì)實(shí)用性；口服避孕藥治療PCOS的有限證據(jù)需和普通人群使用指南（WHO指南）的運(yùn)用聯(lián)合起來(lái)；需要考慮及與患者溝通口服避孕藥的相對(duì)和絕對(duì)禁忌癥；PCOS的特殊危險(xiǎn)因素如高BMI，高脂血癥及高血壓需引起重視?？诜茉兴幒推渌委煼绞铰?lián)用的情況有[3]：1）在口服避孕藥及改變生活方式?jīng)]有達(dá)到改善代謝的預(yù)期效果時(shí)，需考慮口服避孕藥與二甲雙胍聯(lián)用。2）在BMI≥25 kg/m2青少年患者中，口服避孕藥及改變生活方式不能達(dá)到預(yù)期效果時(shí)，應(yīng)考慮聯(lián)用二甲雙胍。3）代謝疾病高危人群，包括糖尿病高、糖耐量受損及高危的種族，使用二甲雙胍聯(lián)合口服避孕藥效果最佳。4）口服避孕藥聯(lián)合抗雄激素，僅僅試用于口服避孕藥和美容療法治療6個(gè)月后無(wú)效的多毛癥狀。5）口服避孕藥聯(lián)合抗雄激素可用于PCOS患者的雄激素相關(guān)禿頭癥。6）PCOS患者在使用抗雄激素過(guò)程中，必須采取有效的避孕措施以防止男胎去男性化。目前應(yīng)注意抗雄激素藥物的監(jiān)管，對(duì)于某些抗雄激素藥物存在肝毒性。

綜上所述，雖然口服避孕藥相對(duì)安全，但在使用過(guò)程中仍應(yīng)注意相對(duì)及絕對(duì)禁忌癥[12]。盡管口服避孕藥聯(lián)合二甲雙胍對(duì)治療有額外幫助，但是仍然不能忽視改變生活方式的作用，因此口服避孕藥聯(lián)合二甲雙胍的使用應(yīng)在口服避孕藥聯(lián)合改變生活方式失敗之后再進(jìn)行[3]。

3 二甲雙胍的使用

二甲雙胍是一種高性價(jià)比的藥物，是一種胰島素增敏劑，通過(guò)降低糖異生，加強(qiáng)肝、骨骼肌、脂肪組織及卵巢對(duì)葡萄糖的攝取發(fā)揮作用[13]，常被用于二型糖尿病及PCOS的患者。有研究提出，胰島素抵抗常見(jiàn)于75%體型偏瘦的女性及95%的超重女性[14]，同時(shí)已有大量關(guān)于PCOS的文獻(xiàn)推薦使用二甲雙胍。有三項(xiàng)研究指出，當(dāng)BMI>25 kg/m2時(shí)，二甲雙胍控制體重的作用比安慰劑組效果好[15,16,17]。也有研究指出當(dāng)BMI>25 kg/m2時(shí)，二甲雙胍控制BMI的效果比安慰劑組效果好，但在BMI<25 kg/m2時(shí)，二甲雙胍控制腰臀比例優(yōu)于安慰劑組[18，19]。在一個(gè)小樣本（n=20）的研究中，二甲雙胍在改善性激素結(jié)合球蛋白上優(yōu)于對(duì)照組[20]。在另外一個(gè)小個(gè)案的研究中（n=40），二甲雙胍在降低空腹胰島素及空腹血糖上優(yōu)于對(duì)照組[21]。關(guān)于二甲雙胍和改變生活方式比較，有研究指出在降低睪酮方面，二甲雙胍作用較顯著，但在改善性激素結(jié)合球蛋白上，改變生活方式效果更佳[22]。有關(guān)于二甲雙胍和抗雄激素的對(duì)照研究中指出，二甲雙胍在改善周期及胰島素抵抗方面優(yōu)于抗雄激素，但在改善多毛癥、性激素結(jié)合球蛋白、空腹胰島素及空腹胰島素葡萄糖配比上，后者效果更顯著[23,24]。

根據(jù)2018年最新指南[3]，對(duì)于推薦使用二甲雙胍的條件有：1）除了改變生活方式以外，成年P(guān)COS患者可以使用二甲雙胍，用于控制體重，改善激素水平及代謝狀態(tài)。2）成年P(guān)COS患者除了改變生活方式以外，BMI≥25 kg/m2的患者應(yīng)考慮使用二甲雙胍控制體重及代謝狀態(tài)，3）青少年在明確或者疑似PCOS時(shí)，可以使用二甲雙胍控制PCOS癥狀。4）高代謝風(fēng)險(xiǎn)患者如糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)、糖耐量受損和高危種族，使用二甲雙胍更有幫助。5）在使用二甲雙胍的注意事項(xiàng)有：藥物副作用例如消化道副反應(yīng)，它是受藥物劑量影響并且有自限性，可根據(jù)個(gè)體情況作調(diào)整；從小劑量開(kāi)始，1-2個(gè)星期增加500 mg，選擇緩釋制劑可以降低藥物副作用；根據(jù)一般人群的使用經(jīng)驗(yàn)，二甲雙胍的長(zhǎng)期使用是安全的，但持續(xù)性的用藥應(yīng)注意維生素B12的缺乏；因PCOS患者使用二甲雙胍常常是超說(shuō)明書(shū)用藥，在用藥前應(yīng)告知患者相關(guān)情況。

總的來(lái)說(shuō)，PCOS患者使用二甲雙胍后的種種益處使得這個(gè)藥物備受青睞，它的副作用一般都是輕度的或具有自限性。即使是超說(shuō)明書(shū)用藥，目前大量證據(jù)都偏向支持PCOS的患者使用二甲雙胍[3]。

4 抗肥胖的藥物治療

超重是PCOS的癥狀之一，在非PCOS人群中也很常見(jiàn)。雖然改變生活方式是預(yù)防和處理PCOS患者超重的一線處理方案，但抗肥胖藥物已經(jīng)得到了人們的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，雖然藥物審批在各國(guó)存在差異，但已有一系列治療肥胖的藥物已通過(guò)了批準(zhǔn)。一般來(lái)說(shuō)這些藥物都比較昂貴，但在一些人群中的使用已經(jīng)越來(lái)越廣泛，常用于幫助成年的肥胖患者減輕及維持體重[25]?，F(xiàn)階段在PCOS的患者及育齡女性中，抗肥胖藥物的作用仍不明確。在一項(xiàng)關(guān)于PCOS患者使用西布曲明減輕體重的研究中指出，西布曲明聯(lián)合改變生活方式對(duì)PCOS肥胖患者有明顯作用，且有利于減少代謝及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[26]。在另外一項(xiàng)關(guān)于PCOS患者使用西布曲明和奧利司他的研究中指出，二甲雙胍和西布曲明聯(lián)用有利于降低PCOS患者的纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1），PAI-1是纖維蛋白溶解的主要調(diào)控因子，它的升高與患心血管疾病及二型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[27]，但上述兩項(xiàng)研究因?yàn)槲恼轮胁](méi)有進(jìn)行直接的組間比較，所以有無(wú)差異也無(wú)法確定。

根據(jù)2018年P(guān)COS循證指南[3]，除了改變生活方式以外，根據(jù)普通人群的證據(jù)支持，抗肥胖藥物可用于已改變生活方式的成人PCOS患者對(duì)肥胖的處理。在使用抗肥胖藥物之前應(yīng)考慮藥物的價(jià)格、禁忌癥、副作用，并且在服用藥期間應(yīng)嚴(yán)格避孕。

5 抗雄激素藥物

PCOS患者常見(jiàn)的高雄激素的相關(guān)癥狀有多毛、座瘡和雄激素依賴的脫發(fā)。對(duì)于PCOS患者多毛癥的治療，美容療法及口服避孕藥已成為一線處理方式。目前關(guān)于抗雄激素藥物的作用仍備受爭(zhēng)議。指南制定協(xié)會(huì)認(rèn)為在使用抗雄激素藥物治療的過(guò)程中一定要嚴(yán)格避孕，以避免在治療過(guò)程中意外懷孕導(dǎo)致男性胎兒的去男性化；根據(jù)毛發(fā)的生長(zhǎng)周期，6-12個(gè)月的治療被認(rèn)為是評(píng)估改善多毛或座瘡療效的最佳療程[28]。2018年P(guān)COS循證指南建議[3]，當(dāng)存在口服避孕藥不耐受或禁忌癥時(shí)，在有效避孕的情況下，可以考慮使用抗雄激素藥物治療多毛癥和雄激素依賴性禿頭癥；目前因缺乏相關(guān)證據(jù)，還不能推薦使用具體的抗雄激素藥物及劑量。

6 肌 醇

PCOS患者因胰島素抵抗或高胰島素血癥常常會(huì)使用增加胰島素敏感的藥物。二甲雙胍會(huì)有輕度的胃腸道反應(yīng)，格列酮類(lèi)藥物會(huì)有更嚴(yán)重的副作用，這些原因?qū)е铝藢?duì)其他治療胰島素抵抗藥物的需要，肌醇可作為其中的選擇之一，肌醇是一種營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑，作為第二信使在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)換中起著重要作用[29]。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧表明在改善性激素結(jié)合球蛋白方面，肌醇的藥效要優(yōu)于安慰劑組[30]。在另外一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究中，PCOS患者在使用肌醇后排卵率及月經(jīng)周期得到了改善[31]，更有研究表明肌醇有降低糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[32]。2018年P(guān)COS循證指南指出，目前肌醇應(yīng)作為PCOS的實(shí)驗(yàn)治療，隨著更多證據(jù)的出現(xiàn)，進(jìn)一步研究應(yīng)得到重視。在使用肌醇和其他補(bǔ)充治療的女性應(yīng)咨詢她們的專(zhuān)業(yè)醫(yī)生。

7 結(jié) 語(yǔ)

目前臨床上尚無(wú)PCOS的根治辦法，除上述治療手段，還有諸多用于PCOS治療的藥物及手術(shù)。改變生活方式在治療及預(yù)防PCOS的臨床癥狀至關(guān)重要，藥物療法都存在一定的副作用，在用藥之前要充分考慮及和患者溝通藥物的適應(yīng)癥、療效、副作用及禁忌癥。在今后的臨床治療PCOS 時(shí)應(yīng)進(jìn)一步探索，根據(jù)患者情況不同，如年齡、體征及種族確定最佳的個(gè)體化綜合治療方案。