胡勝男，張 蓓*

（南京中醫(yī)藥大學附屬徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 221000）

青蒿又名黃花蒿，是一種菊科類草本植物，最早是由屠呦呦等于1971年從青蒿中提取的具有抗瘧作用的倍半萜內(nèi)酯[1]。根據(jù)前期的研究證實，雙氫青蒿素對肝癌細胞、胰腺癌、肺癌細胞和骨肉瘤細胞在體內(nèi)外的增值能力具有顯著的抑制作用。

一 誘導腫瘤細胞鐵死亡

惡性細胞的生長和增殖需要高水平的鐵代謝來維持，所以較正常細胞，腫瘤細胞表現(xiàn)出高水平的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR），其可以吸收鐵并對細胞內(nèi)的鐵濃度進行調(diào)節(jié)。另外，腫瘤細胞內(nèi)富含鐵離子，對青蒿素類化合物的過氧橋進行催化，使其裂解后產(chǎn)生以碳為中心的自由基，該自由基能夠?qū)ι蠓肿舆M行攻擊，致使腫瘤細胞DNA及蛋白質(zhì)遭到損傷，從而達到殺傷腫瘤細胞的效果。唐琳等認為二氫青蒿素抗腫瘤與腫瘤細胞內(nèi)鐵離子有關(guān)，可將二氫青蒿素（DHA）與Tf結(jié)合，使鐵離子和DHA能同時進入腫瘤細胞，產(chǎn)生靶向性抗腫瘤作用。

二 抑制腫瘤血管生成

惡性腫瘤在發(fā)展的過程中，需要借助新生血管提供血液，腫瘤形成新生血管是腫瘤發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。除血管內(nèi)皮細胞之外，在血管形成的過程中涉及很多其他的細胞和分子，具體包括：堿性成纖維細胞生長因子、血管生成素（angioPoietin-1）、肝細胞生長因子、血小板因子、血管內(nèi)皮生長因子、血小板反應(yīng)蛋白、血小板衍生的內(nèi)皮細胞生長因子以及干擾素α β（IFNα β）等。

三 抑制端粒酶活性

端粒酶在正常人體細胞中不表達，而在多種腫瘤細胞中可檢測出其活性[2]。腫瘤細胞端粒酶活性的增強可導致腫瘤細胞的永生化，青蒿琥酯對端粒酶活性具有抑制作用，并能引起相關(guān)基因表達的變化。報道表明青蒿琥酯可通過下調(diào)HeLa細胞端粒酶hTRT基因的表達，降低端粒酶活性，進而抑制HeLa細胞的增殖。

四 促進凋亡

細胞凋亡是機體細胞在正常生理或病理狀態(tài)下，發(fā)生程序化、自發(fā)的一種死亡的過程。據(jù)研究顯示，細胞內(nèi)的基因能夠直接對細胞的發(fā)生、發(fā)展及凋亡進行控制。而細胞外部因素通過信號轉(zhuǎn)導影響細胞內(nèi)基因，間接調(diào)控細胞凋亡。研究人員通過實驗證實了DHA通過激活線粒體途徑而誘導宮頸癌細胞凋亡，還將DHA局部作用于受人乳頭狀病毒感染的犬口腔粘膜，抑制了腫瘤發(fā)生。

五 對免疫功能進行調(diào)節(jié)

腫瘤治療無效的一個重要原因是免疫抑制，其會使機體內(nèi)重要的免疫活性細胞失去識別功能，因而不能對腫瘤細胞進行有效的識別和殺傷，使免疫能力下降，導致癌細胞逃逸，進而使腫瘤不斷的發(fā)生和發(fā)展。而腫瘤組織可以分泌多種免疫抑制分子，研究表明ART降低 CD4+ CD25+Fox P3 T 細胞比例不是直接作用于 T 細胞，而是宮頸癌細胞產(chǎn)生某種分子變化，從而引起 T 細胞內(nèi) Fox P3表達降低即即在不影響癌細胞增殖的情況下，改善機體免疫應(yīng)答。

六 活性氧介導的細胞毒性作用

活性氧（ROS）是一種由氧形成、且在分子的組成上含氧，其化學性質(zhì)比氧更加活潑的氧原子或原子團?；钚匝鯇︻A(yù)防、控制及治療腫瘤方面具有重要的醫(yī)學價值[3]?；钚匝鯇φT導細胞發(fā)生凋亡的過程中，起著重要的調(diào)節(jié)和介導作用，其介導的線粒體凋亡途徑；P53受體凋亡途徑；Fas受體凋亡途徑；NF一kB通路凋亡途徑；誘導細胞自噬等。ROS可能是青蒿素類藥物引起損傷的起始機制來自于一項研究：人宮頸癌細胞HeLa細胞在ART作用下16 h產(chǎn)生ROS，48 h發(fā)現(xiàn)其細胞毒作用。DHA可抑制細胞增殖，并能作用于氧化細胞膜或者細胞膜系統(tǒng)的不飽和脂肪酸，發(fā)生膜脂質(zhì)過氧化細胞毒作用。腫瘤細胞內(nèi)的自由基產(chǎn)生過量，則會導致抗氧化酶和氧化系統(tǒng)失去平衡，從而導致反應(yīng)性氧族的活性增強，增加氧化應(yīng)激的程度，從而加大其對腫瘤細胞的殺傷力，直至細胞死亡。

七 增加放化療敏感性

研究表明，多藥耐藥（MDR）的機制和藥泵分子在活性、DNA損傷修復能力、藥物解毒功能等方面有關(guān)。據(jù)報道，ART是通過癌細胞中的P53依賴和獨立通路發(fā)揮作用的。P53依賴通路缺陷與腫瘤抗放療和化療相關(guān)。ART似乎通過復雜的機制調(diào)節(jié)HeLa細胞的輻射敏感性，通過影響RNA轉(zhuǎn)運、剪接體和RNA降解等多種途徑。ART治療也增加誘導凋亡的EIF3的轉(zhuǎn)錄本，減少G2/M在體內(nèi)和體外的阻滯，顯示了其作為一種有效的腫瘤放療增敏劑的前景。有研究表明在HeLa細胞中，ART和放療聯(lián)合降低了Wee1蛋白但增加了Cyclin B1的表達水平，削弱了輻照誘導的G2/M阻滯。ART降低了輻射引起的G2/M阻滯。另有結(jié)果表明，青蒿琥酯通過消除放射誘導的G2阻滯和細胞凋亡，選擇性地對人宮頸癌HeLa細胞進行放射增敏。實驗發(fā)現(xiàn)，ART與射線聯(lián)合作用后，與單純照射組相比，G／M期細胞數(shù)量減少，而Go／G，期細胞數(shù)量增加，因此，二氫青蒿素可能通過抑制G：周期檢查點，去除射線引起的G2期阻滯，使細胞帶著損傷的DNA進入分裂期而發(fā)生增殖性死亡。

綜上所述，青蒿素及其衍生物有確切的抗宮頸癌作用。但目前對于青蒿素以及衍生物抗宮頸癌的作用方面研究甚少，具體作用機制仍有待進一步研究。