張玉海 李月敏

據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，截至2016年1月，中國(guó)現(xiàn)有腫瘤患者750萬(wàn)人左右[1]。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)顯示，大約70%的癌癥患者需要接受放射治療。雖然目前臨床放射治療技術(shù)日趨成熟，但是仍存在諸多具有挑戰(zhàn)性的難題亟待解決。首先，我國(guó)放療人才嚴(yán)重不足[2]，而腫瘤放療靶區(qū)和危及器官的勾畫(huà)占用了放療醫(yī)師大量的時(shí)間和精力，人工勾畫(huà)效率低。第二，靶區(qū)勾畫(huà)、計(jì)劃設(shè)計(jì)極度依賴放療醫(yī)師和物理師的臨床經(jīng)驗(yàn)，不同醫(yī)師、物理師之間的設(shè)計(jì)結(jié)果又存在較大的差異。而且還存在放療質(zhì)控內(nèi)容繁冗、質(zhì)控設(shè)備種類繁多、質(zhì)控過(guò)程耗時(shí)耗力等難題。所以有效提高質(zhì)控效率是放射治療的重要保證。近年來(lái)，隨著人工智能(Artificial intelligence，AI)在精準(zhǔn)放療領(lǐng)域的不斷深入，解決這些難題成為可能。所謂人工智能，是研究開(kāi)發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門(mén)新的技術(shù)科學(xué)[3]，機(jī)器學(xué)習(xí)(Machine learning，ML)是人工智能主要的實(shí)現(xiàn)方法[4-5]。本文將圍繞放射治療流程，就人工智能在不同環(huán)節(jié)中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行介紹和分析，并對(duì)其存在的問(wèn)題和未來(lái)的發(fā)展方向進(jìn)行討論。

1 選擇患者

放療過(guò)程由很多步驟組成，第一步就是選擇患者。選擇一個(gè)放療患者，需要評(píng)估的內(nèi)容很多，如腫瘤分期、病理類型、基因檢測(cè)、手術(shù)切除情況，還有患者的年齡、基礎(chǔ)病、器官功能、生活習(xí)慣等。海量的信息容易讓醫(yī)師顧此失彼，產(chǎn)生誤診漏診。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所在關(guān)于學(xué)習(xí)型醫(yī)療體系的報(bào)告中建議通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘的分析方法在臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域找出癌癥治療和臨床結(jié)果兩者之間潛在的因果關(guān)系，并用比較效益研究方法(Comparative effectiveness research，CER)與大數(shù)據(jù)協(xié)同工作，快速有效地驗(yàn)證數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，其目的就是讓正確的腫瘤治療方案提供給正確的病人[6]。因此，基于大數(shù)據(jù)的人工智能預(yù)測(cè)模型要能夠幫助醫(yī)生判斷患者能否從放療中獲益，并幫助醫(yī)生決定是否推薦放射治療。Valdes等[7]報(bào)告了一個(gè)基于人工智能的臨床決策支持系統(tǒng)，該系統(tǒng)把曾經(jīng)接受光子和質(zhì)子放射治療的早期肺癌和術(shù)后口咽癌患者形成的數(shù)據(jù)集，采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方式建立足夠精確的分析模型，新患者則利用該分析模型與歷史治療方案進(jìn)行匹配，從而為患者找到最佳的治療方案。Kress等[8]使用多元邏輯回歸模型對(duì)美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中39 619例65歲以上的前列腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分析，分析變量包括性別、年齡、腫瘤分期、手術(shù)、放療、化療等19個(gè)因素。統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)50%的患者在生命的最后6個(gè)月接受了放療，其生存率與沒(méi)有接受放療的患者沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且還增加了急診、X線檢查和醫(yī)生就診的次數(shù)。也就是說(shuō)，大數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，生命末期的放化療并沒(méi)有延長(zhǎng)生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量，反而增加了治療負(fù)擔(dān)，因此需要優(yōu)化給予姑息放療的時(shí)機(jī)。

另外，確定接受放療的患者，從哪種放療技術(shù)中能夠獲益，也是需要考慮的問(wèn)題。現(xiàn)在放療技術(shù)種類繁多，各有長(zhǎng)處，有常規(guī)的分次外照射、立體定向放射治療(SBRT)、調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)、近距離治療、質(zhì)子重粒子放療等。此時(shí)，一個(gè)關(guān)于放射治療物理特性、生物學(xué)效應(yīng)，并能預(yù)測(cè)最終臨床結(jié)果的生物物理數(shù)學(xué)模型顯得尤為重要。利用這種模型權(quán)衡放療療效、副作用以及經(jīng)濟(jì)效益等多種因素，幫助醫(yī)生和患者做出正確的決策。這一點(diǎn)，對(duì)于粒子治療尤為重要。當(dāng)前，質(zhì)子重粒子放射治療是很有前途的治療技術(shù)，由于這種技術(shù)的使用成本很高，Langendijk等[9]開(kāi)發(fā)了一種基于正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)模型的方法來(lái)選擇適合質(zhì)子治療的患者。這種基于模型的方法包括三個(gè)步驟，首先選取接受過(guò)光子放射治療的患者建立數(shù)據(jù)庫(kù)，基于大數(shù)據(jù)分析開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證NTCP模型；然后利用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)不同的輻射傳輸技術(shù)(如3D-CRT和IMRT、IMRT和質(zhì)子之間)進(jìn)行比較研究，估計(jì)新放射治療技術(shù)的潛在效益；最后將計(jì)算機(jī)比較分析的結(jié)果集成到NTCP模型中來(lái)，選出NTCP值降低方面最可能受益于質(zhì)子而非光子的患者。該模型已經(jīng)被荷蘭衛(wèi)生當(dāng)局應(yīng)用于患者的質(zhì)子治療。

2 模擬定位

一旦醫(yī)生和患者決定做放療，接下來(lái)就是進(jìn)行模擬定位。在模擬定位過(guò)程中，呼吸運(yùn)動(dòng)會(huì)使胸腹部器官隨之做周期性運(yùn)動(dòng)，為了保證放射治療的準(zhǔn)確，臨床上的處理方法是在腫瘤內(nèi)部植入金標(biāo)，通過(guò)成像設(shè)備對(duì)金標(biāo)位置進(jìn)行跟蹤，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤，如射波刀(Cyber knife)，此類方法精確但有創(chuàng)傷[10-11]。因此，目前臨床上更傾向于基于患者體表呼吸運(yùn)動(dòng)的監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)靶區(qū)或危及器官運(yùn)動(dòng)監(jiān)控的間接跟蹤方法，如Varian公司的RPM系統(tǒng)和C-RAD公司的Catalyst激光表面成像系統(tǒng)[12-13]。以上方法所需設(shè)備昂貴，操作復(fù)雜，還需要患者高度配合，可操作性不強(qiáng)?？上驳氖?，目前人工智能在呼吸運(yùn)動(dòng)的預(yù)測(cè)方面已經(jīng)取得了一定的成果。Laurent等[14]介紹了一種基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬患者肺部的呼吸運(yùn)動(dòng)。該方法采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方式在真實(shí)病例上學(xué)習(xí)肺運(yùn)動(dòng)，然后只需要根據(jù)新患者開(kāi)始和結(jié)束的呼吸數(shù)據(jù)就可以模擬出患者的呼吸運(yùn)動(dòng)過(guò)程，其模擬出來(lái)的運(yùn)動(dòng)精度達(dá)到 1 mm，它的主要優(yōu)點(diǎn)是能夠在非常短的計(jì)算時(shí)間內(nèi)對(duì)任何患者呼吸周期的所有階段的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行解析，大大簡(jiǎn)化了患者呼吸監(jiān)測(cè)信號(hào)提取的過(guò)程。不僅如此，人工智能還可以預(yù)測(cè)可變的不平穩(wěn)的呼吸運(yùn)動(dòng)。Isaksson等[15]采用自適應(yīng)非線性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)非平穩(wěn)的復(fù)雜的呼吸運(yùn)動(dòng)行為進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)了比固定和自適應(yīng)線性濾波器更好的跟蹤精度。

3 勾畫(huà)靶區(qū)和正常組織

靶區(qū)和正常組織勾畫(huà)是一件相當(dāng)耗時(shí)的過(guò)程。每例腫瘤患者在CT模擬定位后圖像都在一兩百?gòu)?，如果?DCT，十個(gè)時(shí)相的圖像加在一起會(huì)有一千多張，醫(yī)師需要逐層勾畫(huà)腫瘤病灶和危及器官，其工作量可想而知。因此臨床放療傾向于采用自動(dòng)勾畫(huà)方法，以提高醫(yī)師的工作效率。目前，基于atlas的自動(dòng)勾畫(huà)工具是實(shí)現(xiàn)放療靶區(qū)和危及器官自動(dòng)勾畫(huà)的熱門(mén)方法。Pinnacle運(yùn)用atlas模板庫(kù)初步實(shí)現(xiàn)了感興趣區(qū)域(ROI)自動(dòng)勾畫(huà)；谷歌基于atlas開(kāi)發(fā)了一套人工智能靶區(qū)勾畫(huà)體系，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)自動(dòng)勾畫(huà)頭頸部腫瘤病灶[16]。Sims等[17]用atlas工具，自動(dòng)勾畫(huà)患者的腦干、腮腺和下頜骨，將其與手動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果表明，atlas自動(dòng)勾畫(huà)工具對(duì)所研究的器官表現(xiàn)出令人滿意的敏感性和特異性。

國(guó)內(nèi)在靶區(qū)的智能勾畫(huà)上也取得了巨大的成果。鼻咽癌放療靶區(qū)勾畫(huà)是最復(fù)雜、最精細(xì)的工作，目前，這一勾畫(huà)工作主要由人工完成，其準(zhǔn)確性高度依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，一般需要3～10 h才能完成。中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎教授團(tuán)隊(duì)首次利用AI技術(shù)，在磁共振(MRI)影像上自動(dòng)勾畫(huà)鼻咽腫瘤，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)而又高效的鼻咽癌放射治療靶區(qū)勾畫(huà)提供了解決方案[18]。他們選取了1 021例鼻咽癌患者(全部期別)的MRI影像資料，由兩名鼻咽癌放療專家共同完成靶區(qū)勾畫(huà)，然后將影像和靶區(qū)數(shù)據(jù)用于計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)，最終應(yīng)用到新病人的靶區(qū)勾畫(huà)上。該自動(dòng)勾畫(huà)技術(shù)將鼻咽癌腫瘤靶區(qū)勾畫(huà)的用時(shí)從平均3～10 h大幅縮短到20～50 min，并且準(zhǔn)確性達(dá)到79%，相當(dāng)于從業(yè)3年左右的年輕醫(yī)生的水平。

4 治療計(jì)劃

治療計(jì)劃系統(tǒng)的兩大核心部分是劑量?jī)?yōu)化與劑量計(jì)算，目前劑量?jī)?yōu)化已經(jīng)成為自動(dòng)計(jì)劃研究的熱點(diǎn)。比較成熟的自動(dòng)計(jì)劃包括美國(guó)瓦里安公司基于Eclipse平臺(tái)的RapidPlan和美國(guó)飛利浦公司基于Pinnacle平臺(tái)的AutoPlan。

RapidPlan是將優(yōu)質(zhì)的放療物理計(jì)劃進(jìn)行分析和特征提取，建立數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，自動(dòng)生成高質(zhì)量的患者放療計(jì)劃。張藝寶等[19]在針對(duì)直腸癌的建模過(guò)程中，他們選擇了81例采用RapidArc照射技術(shù)的臨床實(shí)施計(jì)劃，由資深物理師逐一針對(duì)正常器官進(jìn)行重新優(yōu)化，力求在滿足靶區(qū)要求的前提下盡量降低器官的受照劑量，然后用這一組高質(zhì)量的計(jì)劃對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練獲得最終的直腸癌模型。接下來(lái)對(duì)10例既往病例采用RapidPlan重新優(yōu)化表明，人工設(shè)計(jì)與模型優(yōu)化得到的靶區(qū)劑量分布相近，RapidPlan計(jì)劃正常器官的劑量顯著低于先前的臨床計(jì)劃，表明RapidPlan模型在對(duì)正常器官的保護(hù)上展現(xiàn)了顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。Fogliata等[20]對(duì)83例采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療的頭頸部癌患者計(jì)劃作為RapidPlan頭頸訓(xùn)練模型，然后選取20例頭頸癌患者對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，比較了RapidPlan計(jì)劃和臨床計(jì)劃。結(jié)果RapidPlan計(jì)劃顯著提高了計(jì)劃質(zhì)量，腮腺、口腔和喉的平均劑量分別降低了2 Gy、5 Gy和10 Gy。

Pinnacle3計(jì)劃系統(tǒng)中的自動(dòng)計(jì)劃模塊AutoPlan則模擬經(jīng)驗(yàn)豐富的計(jì)劃設(shè)計(jì)師，基于已建立的病例模板數(shù)據(jù)庫(kù)中的器官重疊體積直方圖(Overlap volume histogram，OVH)信息，使用機(jī)器學(xué)習(xí)搜索新患者的OVH數(shù)據(jù)與模板庫(kù)中最相似的病例，以該病例計(jì)劃作為參考，在優(yōu)化過(guò)程中自動(dòng)添加該病例模板的目標(biāo)函數(shù)、限制條件和權(quán)重，對(duì)新患者病例進(jìn)行自動(dòng)化放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)，最后獲得新患者病例對(duì)應(yīng)的劑量體積直方圖數(shù)據(jù)[21]。Nawa等[22]選取了23例前列腺癌病例，設(shè)計(jì)AutoPlan自動(dòng)計(jì)劃與人工計(jì)劃進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，自動(dòng)計(jì)劃優(yōu)于或與人工計(jì)劃相媲美，二者靶區(qū)劑量和直腸劑量相當(dāng)，而自動(dòng)計(jì)劃顯著減少了膀胱和股骨頭的劑量。Krayenbuehl等[23]選取50例頭頸部腫瘤患者，對(duì)比AutoPlan自動(dòng)計(jì)劃與Eclipse容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)人工計(jì)劃發(fā)現(xiàn)，靶區(qū)的適形度和均勻性在自動(dòng)計(jì)劃中有顯著改善，并且危及器官也有顯著降低。最大的差別在于，自動(dòng)計(jì)劃的平均有效工作時(shí)間為(3.8±1.1)min，而人工計(jì)劃是(48.5±6.0)min，自動(dòng)計(jì)劃大大降低了有效工作時(shí)間。國(guó)內(nèi)同行在自動(dòng)計(jì)劃的研究中也做了大量的工作，結(jié)論基本一致，自動(dòng)計(jì)劃極大程度上減少了物理師的計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)間，大大提升了治療計(jì)劃的質(zhì)量和一致性，具有重大的臨床應(yīng)用意義[24-26]。

5 質(zhì)量保證

目前，臨床治療計(jì)劃的質(zhì)量保證通常是采用第三方的獨(dú)立計(jì)算軟件進(jìn)行評(píng)估，而這種評(píng)估僅僅是對(duì)計(jì)算結(jié)果的驗(yàn)證，無(wú)法判斷該放療計(jì)劃是否達(dá)到最優(yōu)。人工智能則不然，理論上只要訓(xùn)練樣本足夠豐富、優(yōu)秀，就一定能夠預(yù)測(cè)出最優(yōu)計(jì)劃的劑量分布情況，從而判斷出臨床計(jì)劃是否達(dá)到最優(yōu)。Zhu等[27]對(duì)18例前列腺腫瘤患者的212例IMRT計(jì)劃，應(yīng)用支持向量回歸(Support vector regression，SVR)的方法，建立了輸入數(shù)據(jù)為患者解剖結(jié)構(gòu)提取信息，輸出數(shù)據(jù)為危及器官的劑量體積直方圖(Dose volume histogram，DVH)的回歸訓(xùn)練模型，并利用該模型對(duì)14例患者進(jìn)行了危及器官DVH的驗(yàn)證，結(jié)果該模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到80%。以上模型較為粗糙，提取信息少，輸出的劑量學(xué)特征以簡(jiǎn)單二維DVH曲線為主，不足以滿足臨床的需要?？追眻D等[28]則利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了患者解剖結(jié)構(gòu)特性與對(duì)應(yīng)放療計(jì)劃三維劑量分布的關(guān)聯(lián)模型，使得輸出劑量學(xué)特征表達(dá)為攜帶位置信息的豐富化程度更高的三維劑量分布。該模型提取器官體積、射線角度、解剖結(jié)構(gòu)位置關(guān)系等豐富信息，采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建劑量預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)點(diǎn)對(duì)點(diǎn)劑量差異為(0.16±10.52)Gy，百分劑量差異在2.5%以內(nèi)，DVH差異在3%以內(nèi)，并且預(yù)測(cè)出的三維劑量分布差異較小，劑量分布合理。因此，隨著人工智能的發(fā)展對(duì)治療計(jì)劃的劑量學(xué)預(yù)測(cè)將會(huì)越來(lái)越全面，為計(jì)劃質(zhì)量控制提供更加準(zhǔn)確的度量。

患者在治療前的另一項(xiàng)重要的質(zhì)控環(huán)節(jié)就是調(diào)強(qiáng)計(jì)劃劑量驗(yàn)證。目前常用的方法是將IMRT計(jì)劃投射到一個(gè)CT掃描的模體上，運(yùn)用電離室或膠片進(jìn)行測(cè)量，采用γ分析方法與計(jì)劃系統(tǒng)的結(jié)果進(jìn)行比較[29]。這種方法步驟多、耗時(shí)長(zhǎng)，驗(yàn)證結(jié)果對(duì)某些誤差(如MLC的位置誤差)還不敏感[30-31]。Valdes等[32]開(kāi)發(fā)了一種能夠預(yù)測(cè)IMRT計(jì)劃驗(yàn)證通過(guò)率的分析方法。選取498例動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，每個(gè)計(jì)劃提取包括機(jī)器跳數(shù)、射線能量、加速器類型、鉛門(mén)位置、準(zhǔn)直器角度、MLC類型等78個(gè)特征參數(shù)作為模型輸入數(shù)據(jù)，每個(gè)計(jì)劃對(duì)應(yīng)的用Mapcheck2半導(dǎo)體探測(cè)器陣列測(cè)量的平面劑量驗(yàn)證結(jié)果γ通過(guò)率(3%/3 mm，10%閾值)作為模型的輸出數(shù)據(jù)，使用Poisson回歸和Lasso正則算法構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行訓(xùn)練，從而預(yù)測(cè)新計(jì)劃的γ通過(guò)率。為了驗(yàn)證該模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率，Valdes等[33]對(duì)另一個(gè)中心的139例用EPID進(jìn)行劑量驗(yàn)證的IMRT計(jì)劃進(jìn)行γ通過(guò)率的預(yù)測(cè)，結(jié)果誤差在3.5%以內(nèi)?？梢?jiàn)虛擬IMRT劑量驗(yàn)證可以對(duì)不同測(cè)量技術(shù)、跨機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)通過(guò)率，這種質(zhì)量保證方法必將對(duì)將來(lái)的IMRT過(guò)程有著深遠(yuǎn)的影響。

6 小結(jié)與展望

近年來(lái)，人工智能在放射治療中的應(yīng)用發(fā)展迅速，有效地提高了醫(yī)師和物理師的工作效率，提高了治療計(jì)劃和質(zhì)控的質(zhì)量，增加了患者獲益并降低了風(fēng)險(xiǎn)。目前，國(guó)內(nèi)正在研發(fā)以云平臺(tái)為載體的智能化放療系統(tǒng)，“AI+放療”遠(yuǎn)程放療體系將為基層醫(yī)院開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的放射治療提供重要的質(zhì)量保證，因此人工智能在放療領(lǐng)域?qū)⒕哂性絹?lái)越廣泛的應(yīng)用前景。當(dāng)然，目前的人工智能研究仍有一定的局限性，其內(nèi)部運(yùn)行過(guò)程和原理尚未被完全闡明，即使它能以接近人類的思維方式運(yùn)行，但對(duì)世界的感知和處理方式也會(huì)與人類有差異，醫(yī)師的思維模式也難以完全復(fù)制。因此，當(dāng)下人工智能并不能完全替代醫(yī)師和物理師的工作。不過(guò)，隨著科技的發(fā)展，我們期待著人工智能為放射治療帶來(lái)更多新的思路和方法。