白 麗,陳 煜,段鐘平,鄭素軍

白麗,陳煜,段鐘平,鄭素軍,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝中心(肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)北京市 100069

核心提要: 纖維化肝臟中M2-樣活化的巨噬細(xì)胞發(fā)揮著抵抗急性打擊的有益肝保護(hù)效應(yīng),其作用機(jī)制主要包括兩個(gè)方面: (1)促進(jìn)介導(dǎo)損傷效應(yīng)的M1-樣巨噬細(xì)胞凋亡,抑制肝細(xì)胞凋亡;(2)抑制HMGB1的轉(zhuǎn)位和釋放及其介導(dǎo)的促炎免疫反應(yīng).調(diào)控巨噬細(xì)胞的M1/M2活化有望成為控制慢加急性肝衰竭發(fā)展及影響疾病轉(zhuǎn)歸的重要策略.

0 引言

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝功能急劇惡化的一種臨床綜合征.它是我國及亞太地區(qū)慢性肝病患者常見的危重急癥,也是我國肝病患者死亡的重要原因之一.盡管經(jīng)過多年來的不斷發(fā)展進(jìn)步ACLF的臨床治療水平有所提高,目前ACLF患者的死亡率依然居高不下,如果不進(jìn)行肝移植治療,其死亡率可高達(dá)50%以上,給患者生命帶來嚴(yán)重威脅,同時(shí)也給家庭、社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).迫切的臨床和社會(huì)需求亟待我們從新的角度、更深層次探討ACLF的發(fā)病機(jī)制,以期獲得能夠提高臨床療效、延長患者生存時(shí)間、降低病死率的治療新策略.

1 慢性肝病基礎(chǔ)上損傷抵抗的研究意義

臨床上,急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)無既往肝病史,因遭受急性打擊因素(例如病毒、酒精、藥物等)的攻擊而發(fā)病[1,2];而ACLF通常發(fā)生在慢性肝病(慢性肝炎、肝纖維化/肝硬化)基礎(chǔ)上,在遭受急性打擊后肝病加重[3,4].人們很可能認(rèn)為,無肝病基礎(chǔ)的ALF的病情要比ACLF更輕.然而,實(shí)際上,ALF起病急劇,進(jìn)展迅猛,從黃疸進(jìn)展至肝性腦病的間隔可短至2 wk,死亡率極高[1,5];相較ALF,ACLF的肝損傷相對(duì)較輕,疾病進(jìn)展相對(duì)較緩慢,死亡率也相對(duì)較低[6].這一有趣的臨床現(xiàn)象引起了臨床專家和基礎(chǔ)研究者的關(guān)注.最新報(bào)道顯示,既往有肝病失代償發(fā)作的ACLF患者,其病情和短期死亡率較既往無失代償發(fā)作患者有所減輕/緩解.有肝病失代償既往史的患者在暴露于新的毒性刺激時(shí),其對(duì)肝損傷的抵抗性增強(qiáng)[6,7].也就是說,該情況下的肝病失代償并非一種有害事件,而可能是一種有益的保護(hù)效應(yīng).此外,ACLF患者在出現(xiàn)膿毒癥和器官衰竭之前存在治療的“黃金窗口期”,在該時(shí)間段給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療,患者的病情有可能完全逆轉(zhuǎn)[7,8].這就給ACLF患者提供了寶貴的治療機(jī)會(huì).而研究慢性肝病基礎(chǔ)上損傷抵抗這一主題,對(duì)于ACLF發(fā)病機(jī)制的闡明和治療策略的制定具有重要的臨床意義和研究價(jià)值.

2 肝纖維化基礎(chǔ)上損傷抵抗(模擬ACLF)的研究現(xiàn)狀

鑒于目前還沒有公認(rèn)的ACLF模型,研究者常采用肝纖維化基礎(chǔ)上給予急性打擊的動(dòng)物模型來模擬ACLF的發(fā)病.眾所周知,肝纖維化是各種慢性肝臟疾病的共同終末途徑,可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化.因此,肝纖維化常被視為一種有害的病理反應(yīng).然而,近年來的有力證據(jù)使肝纖維化呈現(xiàn)出其作為“雙刃劍”的另一面,即其強(qiáng)大的傷口愈合反應(yīng)所誘導(dǎo)產(chǎn)生的對(duì)后續(xù)急性肝損傷的有益保護(hù)作用.肝纖維化可以由四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)、硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)等藥物或膽管結(jié)扎(bile duct ligation,BDL)誘導(dǎo),而急性打擊因素包括D-氨基半乳糖/脂多糖(D-galactosaminide/lipopolysaccharide,D-GalN/LPS)[9]、對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)[10]、、TNF-α/Fas誘導(dǎo)的凋亡[12-14]等.這些研究均證明,肝纖維化能夠賦予小鼠抵抗后續(xù)急性損傷的能力.臨床實(shí)踐中,肝酶慢性升高的患者對(duì)他汀類藥物肝毒性的敏感性低于肝酶正常者[15].另外,有慢性肝病基礎(chǔ)的患者對(duì)APAP的耐受性較健康人更高[16].這些發(fā)現(xiàn)也支持慢性肝病基礎(chǔ)上損傷抵抗的存在.

研究者進(jìn)一步從細(xì)胞水平探討了引起這種有益肝保護(hù)作用的機(jī)制.鑒于炎癥和免疫是肝衰竭發(fā)病的主要特征[7],而巨噬細(xì)胞作為一種重要的天然免疫細(xì)胞,在多種急、慢性肝損傷(包括肝衰竭)的啟動(dòng)、進(jìn)展和恢復(fù)中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用[17-20],因而研究者將巨噬細(xì)胞作為探討ACLF發(fā)病機(jī)制的重要靶細(xì)胞.日本Osawa等[13]的研究顯示,耗竭肝臟駐留巨噬細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞)后,由膽管結(jié)扎所誘導(dǎo)的肝纖維化的肝臟保護(hù)效應(yīng)喪失,說明巨噬細(xì)胞在肝纖維化基礎(chǔ)上的損傷抵抗中扮演著重要角色.該課題組進(jìn)一步證明,巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的這一肝保護(hù)效應(yīng)是通過誘導(dǎo)AKT活化、促進(jìn)肝細(xì)胞生存/肝再生來實(shí)現(xiàn)的.我們的前期研究[11]顯示,敲除正常小鼠的巨噬細(xì)胞,再給予急性攻擊,其肝損害較未敲除組明顯減輕;而耗竭肝纖維化小鼠的巨噬細(xì)胞,再給予急性攻擊,其肝損害則明顯加重,且多種損傷標(biāo)記的表達(dá)顯著升高.由此可見,巨噬細(xì)胞在急慢性肝損傷中發(fā)揮著雙重效應(yīng): 急性肝損傷中的巨噬細(xì)胞發(fā)揮著促進(jìn)肝損害的效應(yīng),而肝纖維化中的巨噬細(xì)胞發(fā)揮著保護(hù)小鼠抵抗急性打擊的作用.

3 巨噬細(xì)胞活化與肝纖維化基礎(chǔ)上損傷抵抗的關(guān)系

為什么巨噬細(xì)胞在急慢性肝損傷中會(huì)呈現(xiàn)出截然不同的功能呢？我們從新的角度,即從巨噬細(xì)胞活化的角度對(duì)此進(jìn)行了探討.巨噬細(xì)胞具有極強(qiáng)的可塑性和明顯的異質(zhì)性,其所處微環(huán)境信號(hào)是決定其表型及功能的關(guān)鍵因素[21-23].根據(jù)傳統(tǒng)分類方法,巨噬細(xì)胞可分為兩大類,經(jīng)典活化的(M1)巨噬細(xì)胞和替代活化的(M2)巨噬細(xì)胞.M1活化由脂多糖(LPS)或者Th1細(xì)胞因子(如IFN-γ)驅(qū)動(dòng),活化的M1巨噬細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子和毒性介質(zhì),從而引起炎癥及組織損害.Th2細(xì)胞因子(如IL-4和IL-13)可促使巨噬細(xì)胞極化為M2表型.與M1型巨噬細(xì)胞相反,M2極化的巨噬細(xì)胞可釋放多種免疫調(diào)節(jié)介質(zhì),從而發(fā)揮抗炎以及促進(jìn)組織修復(fù)的功能.需要注意的是,巨噬細(xì)胞M1/M2極化只是巨噬細(xì)胞自身適應(yīng)微環(huán)境的極端情況.在肝臟疾病中,巨噬細(xì)胞并不會(huì)呈現(xiàn)出單一的“促炎”M1或“免疫調(diào)節(jié)”M2表型.相反,體內(nèi)巨噬細(xì)胞能夠同時(shí)表達(dá)M1和M2型分化標(biāo)志,其表型為介于M1和M2活化之間的混合表型.而M1/M2活化的平衡傾向決定了巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)M1-樣或M2-樣表型并執(zhí)行相應(yīng)的功能[21-25](圖1).

我們的前期研究[11]表明: (1)急性損傷時(shí)巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)M1-為主的活化(iNOS、IL-1β等高表達(dá)),而肝纖維化中巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)M2-為主的活化(CD206、Arg-1、CCL17等高表達(dá)).也就是說,肝臟巨噬細(xì)胞相應(yīng)于急性肝損傷或者纖維化環(huán)境,分別活化為M1-樣或M2-樣表型.(2)如前所述,巨噬細(xì)胞敲除的正常小鼠接受急性打擊時(shí),其肝損害減輕,也就是說,M1-樣活化的巨噬細(xì)胞很可能介導(dǎo)了肝臟損傷效應(yīng);巨噬細(xì)胞耗竭的纖維化小鼠接受急性打擊時(shí),其肝損害明顯加重,這就說明,M2-樣活化的巨噬細(xì)胞很可能介導(dǎo)了肝臟保護(hù)效應(yīng).(3)給正常小鼠回輸從纖維化肝臟分離的巨噬細(xì)胞(M2-樣),然后給予急性攻擊,其損傷較未回輸組明顯減輕,進(jìn)一步證明了M2-樣巨噬細(xì)胞的肝臟保護(hù)效應(yīng).因此,巨噬細(xì)胞的M2-樣活化與肝纖維化基礎(chǔ)上的損傷抵抗密切相關(guān).

4 M2-樣巨噬細(xì)胞介導(dǎo)肝損傷保護(hù)的可能機(jī)制

4.1 M2-樣巨噬細(xì)胞與肝細(xì)胞增殖/凋亡 肝臟穩(wěn)態(tài)的維持依賴于細(xì)胞生長、增殖和細(xì)胞死亡之間的平衡.程序性細(xì)胞死亡(凋亡)作為一種主要的細(xì)胞死亡模式,已經(jīng)被證明在多種急慢性肝病中顯著增強(qiáng).Wan及其同事研究了替代活化的M2 Kupffer細(xì)胞(KC)對(duì)酒精和高脂誘導(dǎo)的肝損傷的影響,他們揭示了M2 KC抵抗酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的新機(jī)制,即M2 KC促進(jìn)了介導(dǎo)肝損傷效應(yīng)的M1 KC的凋亡[27].Wan等[28]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在體內(nèi)和體外,M2極化的巨噬細(xì)胞可促進(jìn)肝細(xì)胞衰老,從而使肝細(xì)胞對(duì)酒精誘導(dǎo)凋亡的抵抗性增強(qiáng).我們最近的研究[11]顯示,急性損傷組小鼠的肝組織中存在廣泛的凋亡,這就意味著細(xì)胞增殖/凋亡的平衡傾向于細(xì)胞死亡;而對(duì)于肝纖維化小鼠,即使是在急性攻擊情況下,肝細(xì)胞的凋亡仍明顯受抑,表明該平衡很可能傾向于肝細(xì)胞生長/增殖.最新體外研究顯示[11,29],源于M2活化巨噬細(xì)胞的條件性培養(yǎng)基能夠保護(hù)人和小鼠肝細(xì)胞(原代小鼠肝細(xì)胞和人肝細(xì)胞系)抵抗TNF-α/D-GalN誘導(dǎo)的凋亡,而源于M0或M1活化巨噬細(xì)胞的條件性培養(yǎng)基則對(duì)肝細(xì)胞凋亡無明顯影響.因此,M2-樣巨噬細(xì)胞可促使細(xì)胞增殖/凋亡的平衡向細(xì)胞增殖傾斜,而發(fā)揮肝保護(hù)作用.

4.2 M2-樣巨噬細(xì)胞與HMGB1轉(zhuǎn)位和釋放 高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1,HMGB1)是一種進(jìn)化保守的非組蛋白DNA結(jié)合蛋白,其功能的發(fā)揮取決于它在細(xì)胞內(nèi)的定位: 核內(nèi)的HMGB1作為一種DNA分子伴侶,參與多種DNA活性相關(guān)事件,如DNA復(fù)制、修復(fù)、重組、轉(zhuǎn)錄和遺傳穩(wěn)定性;當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí),HMGBl發(fā)生核漿轉(zhuǎn)位,可由死亡或損傷細(xì)胞被動(dòng)釋放或者由炎性免疫細(xì)胞主動(dòng)分泌到胞外.胞外HMGB1作為損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern,DAMP)蛋白與多種受體結(jié)合,可以誘導(dǎo)機(jī)體固有免疫,啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[30,31].HMGBl作為一種公認(rèn)的危險(xiǎn)信號(hào)分子,已被證明參與多種肝病的病理過程,包括肝纖維化和肝衰竭[32,33].

我們的前期研究顯示,APAP可觸發(fā)正常小鼠肝組織中HMGB1的顯著高表達(dá)及明顯的胞質(zhì)轉(zhuǎn)位;而在纖維化肝組織中,即使是在接受APAP攻擊的情況下,HMGBl仍低表達(dá),且大多定位于胞核[10].值得注意的是,停止給予CCl4后,隨著肝纖維化的消融,HMGB1的轉(zhuǎn)位和釋放逐漸增強(qiáng).纖維消融第12天時(shí),由急性打擊所觸發(fā)的HMGB1轉(zhuǎn)位和釋放水平與急性肝損傷組相近[34].體外研究顯示,LPS或者HMGB1肽段可誘使從正常小鼠分離的M0巨噬細(xì)胞中HMGB1的廣泛轉(zhuǎn)位;而對(duì)于從纖維化小鼠分離的M2-樣巨噬細(xì)胞,即使是在LPS或者HMGB1肽段的刺激下,其HMGB1仍主要定位于胞核[35].因此,M2-樣巨噬細(xì)胞能夠抑制HMGB1的轉(zhuǎn)位和釋放.鑒于HMGB1是一種強(qiáng)效促炎因子,M2-樣巨噬細(xì)胞對(duì)HMGB1轉(zhuǎn)位和釋放的抑制,可進(jìn)一步引起對(duì)組織或細(xì)胞炎癥反應(yīng)的抑制,從而減輕肝損害,改善預(yù)后.

5 巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換與損傷抵抗

在體內(nèi),巨噬細(xì)胞的表型并不是固定不變的,而是隨著微環(huán)境的改變出現(xiàn)促炎M1型和抗炎M2型之間的轉(zhuǎn)換.因此,體內(nèi)M1/M2活化之間微妙的平衡是維持穩(wěn)態(tài)的重要因素.一旦這種平衡被打破,也就是說巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出M1-為主或M2為主的活化表型,則可能促進(jìn)急慢性損傷.由于巨噬細(xì)胞活化的可塑性、動(dòng)態(tài)性,如何調(diào)控其活化及有針對(duì)性地改變其活化狀態(tài),對(duì)于控制疾病發(fā)展和影響疾病轉(zhuǎn)歸具有重要意義[36].

巨噬細(xì)胞的活化受控于信號(hào)通路分子、轉(zhuǎn)錄因子及表觀遺傳學(xué)等多種因素[37,38].在眾多的極化調(diào)控分子中,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STATs)家族是一類最主要的調(diào)控分子.STATs家族有7個(gè)成員,它們結(jié)構(gòu)相似,但功能不同,從而維持著巨噬細(xì)胞M1/M2極化的平衡.例如,干擾素可活化STAT1,促進(jìn)M1極化;而白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)則能通過活化STAT3促使巨噬細(xì)胞向M2方向極化.IL-10是一種多效性細(xì)胞因子,在肝衰竭發(fā)病中發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用.IL-10可由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生.分泌的IL-10細(xì)胞因子與膜表面的IL-10受體1(IL-10R1)結(jié)合,再與IL-10R2二聚化,進(jìn)而募集胞漿蛋白Jak1,隨后使STAT3的705位酪氨酸磷酸化.磷酸化的STAT3形成同聚物,然后轉(zhuǎn)位至胞核以促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)(上調(diào)Arg-1、IL-4Rα等,抑制TNF-α、IL-6、IL-12、IL-1β).IL-10/STAT3信號(hào)通路已被證明為巨噬細(xì)胞極化至M2表型的決定性因素[39,40].我們?cè)谇捌谘芯縖11]中發(fā)現(xiàn),替代活化的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-10表達(dá)明顯上調(diào).給正常小鼠回輸M2樣巨噬細(xì)胞再給予急性打擊,其肝損傷較急性損傷組明顯減輕,外周血IL-10水平也明顯升高,提示IL-10信號(hào)可能與M2-樣巨噬細(xì)胞的肝保護(hù)作用密切相關(guān).然而,IL-10/STAT3信號(hào)通路在該肝保護(hù)中的確切作用尚需進(jìn)一步研究予以證實(shí).

轉(zhuǎn)錄因子也是巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵調(diào)控分子.過氧化物酶增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptors,PPAR)是一類配體依賴性的核轉(zhuǎn)錄因子,存在3種亞型,即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ.近年來大量研究表明,PPARγ在許多急慢性炎癥性疾病中發(fā)揮抗炎或促修復(fù)效應(yīng)[41-43].而PPARγ發(fā)揮抗炎作用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)為拮抗LPS等觸發(fā)的、HMGB1介導(dǎo)的促炎免疫反應(yīng)[44,45].最近研究報(bào)道,PPARγ活化在巨噬細(xì)胞的極化中發(fā)揮著重要作用,破壞PPARγ可使巨噬細(xì)胞的替代活化受阻[41].另有研究證明,PPARγ在脂肪組織巨噬細(xì)胞M2表型的獲得和維持中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用[46].因此,PPARγ被視為巨噬細(xì)胞M2極化的主要調(diào)節(jié)子[41,47].而HMGB1作為一種DAMP分子也被報(bào)道能夠促使巨噬細(xì)胞的分化傾向于“M1-樣”活化狀態(tài)[48].這就使得利用HMGB1/PPARγ來調(diào)控巨噬細(xì)胞的M1/M2活化以獲得想要的表型和功能成為可能.在下一步研究工作中,我們將繼續(xù)探討ACLF發(fā)病過程中巨噬細(xì)胞M1/M2活化的動(dòng)態(tài)變化,以及利用HMGB1/PPARγ調(diào)控巨噬細(xì)胞的M1/M2活化對(duì)ACLF轉(zhuǎn)歸的影響.

近年來,通過表觀遺傳調(diào)控巨噬細(xì)胞極化來改造巨噬細(xì)胞已成為學(xué)者們探索抗感染與炎癥治療策略的新的研究方向.表觀遺傳是指DNA序列不存在改變,而基因表達(dá)發(fā)生可遺傳的改變,如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等.這些表觀修飾方式單獨(dú)或聯(lián)合作用以影響基因表達(dá)與維持[49].DNA甲基化是最為常見的表觀遺傳修飾方式,它在基因表達(dá)沉默過程扮演重要角色.近年研究顯示,DNA甲基化與巨噬細(xì)胞的M1/M2活化密切相關(guān)[50].例如,在四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化中,PSTPIP2的甲基化促進(jìn)了巨噬細(xì)胞M2活化標(biāo)記物的表達(dá),而M1活化標(biāo)記物的表達(dá)則被抑制[51].組蛋白的甲基化、乙?；傲姿峄刃揎椃绞娇山M合而成“組蛋白密碼”,通過改變?nèi)旧|(zhì)緊密結(jié)合或疏松狀態(tài)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制或活化,從而改變細(xì)胞的表型及功能狀態(tài).例如,組蛋白去乙?；?HDAC)是炎癥和免疫的重要調(diào)節(jié)子,其中HDAC3促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的M1活化,而對(duì)于M2巨噬細(xì)胞極化來說,則發(fā)揮著“閘”的作用[52].另外,H3K27去甲基化酶Jmjd3與巨噬細(xì)胞的M2活化密切相關(guān)[53].雖然非編碼RNA對(duì)于巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制大部分尚未闡明,到目前為止人們已發(fā)現(xiàn)不少非編碼RNA,尤其是miRNA參與巨噬細(xì)胞極化調(diào)控[54].目前已報(bào)道的促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化的miRNA有miR-155[55]和microRNA-216a[56],相應(yīng)的促進(jìn)M2型的miRNAs有l(wèi)et-7c[57]、miR-125a-5p[58]、miR-223[59]、miR-124[60]等.表觀遺傳標(biāo)記具有長期性,這已成為靶向巨噬細(xì)胞治療慢性炎癥的重要支點(diǎn).未來全基因組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用及巨噬細(xì)胞分離純度的保證將大大推動(dòng)巨噬細(xì)胞極化的表觀遺傳調(diào)控研究.目前,還有許多表觀修飾后的基因與巨噬細(xì)胞極化的關(guān)系仍不明確,尚需進(jìn)一步探索.

6 應(yīng)用方向或應(yīng)用前景

鑒于巨噬細(xì)胞活化的可塑性及功能多樣性,單純靶向巨噬細(xì)胞或者抑制其募集,很可能會(huì)適得其反.而利用關(guān)鍵介質(zhì)來促進(jìn)巨噬細(xì)胞功能的早期轉(zhuǎn)換,以獲得促緩解表型(M2),則有助于減輕肝損傷,促進(jìn)肝修復(fù)/再生反應(yīng)以及重要機(jī)體功能的恢復(fù).

M1/M2巨噬細(xì)胞活化的調(diào)控,已逐漸成為控制急慢性肝臟疾病發(fā)生發(fā)展及影響疾病轉(zhuǎn)歸的重要策略[61].加強(qiáng)該領(lǐng)域的研究,有望為闡明ACLF的發(fā)病機(jī)制提供新的思路和方向,也為ACLF的治療提供新的手段和策略.

7 結(jié)論

近年來,慢性肝病(肝纖維化)基礎(chǔ)上損傷抵抗這一主題逐漸獲得臨床醫(yī)生和研究者的關(guān)注.巨噬細(xì)胞M1/M2活化及其表型調(diào)控在ACLF中的關(guān)鍵作用也越來越被認(rèn)可.通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的M1/M2活化以獲得促緩解表型,將成為ACLF治療的重要新策略.