陳 怡，張?zhí)m梅

（解放軍第306醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100101）

下丘腦性閉經(jīng)與多囊卵巢綜合征為婦科內(nèi)分泌以及不孕不育門(mén)診中的常見(jiàn)病征，兩者均可表現(xiàn)為閉經(jīng)及不孕，易誤診。但因發(fā)病機(jī)理不同，治療原則也不相同，臨床上應(yīng)加以區(qū)分。本文報(bào)道一例將下丘腦性閉經(jīng)誤診為多囊卵巢綜合征的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 病例摘要

患者，女，31歲，16歲無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，用藥（芬嗎通）后來(lái)月經(jīng)，之后一直藥物（克齡蒙/芬嗎通/達(dá)英-35）維持月經(jīng)周期。2012年因“婚后2年未避孕未孕”到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查性激素（芬嗎通撤退性出血后第二天）：E2 31pg/ml，LH 4.18 mIU/ml，F(xiàn)SH 6.64 mIU/ml，P 0.85 ng/ml，PRL 15.22 ng/ml，T 0.51 ng/ml。多次超聲檢查均提示：雙卵巢多囊樣改變。診斷為“多囊卵巢綜合征”，給予克羅米芬誘發(fā)排卵治療多個(gè)周期，未孕。之后曾就診多家醫(yī)院，均診斷為“多囊卵巢綜合征”，并間斷達(dá)英-35調(diào)經(jīng)或藥物（克羅米芬/來(lái)曲唑/尿促性素）誘發(fā)排卵并指導(dǎo)同房未果。2013年9月子宮輸卵管碘油造影提示：雙側(cè)輸卵管通暢。同時(shí)男方精液常規(guī)檢查結(jié)果大致正常。

2014年3月因“未避孕3年未孕”到我院生殖中心門(mén)診就診，體格檢查：H 165cm，W 72.1kg，BMI 26.48。一般情況好，無(wú)痤瘡、多毛，有第二性征發(fā)育，乳房略小。婦科檢查：外陰陰毛稀少，分布正常；陰道通暢，分泌物外觀正常；宮頸光滑；宮體前位，常大，質(zhì)中，無(wú)壓痛；雙側(cè)附件未及明顯異常。陰道超聲：子宮后位，大小4.6X4.4X3.2 cm，內(nèi)膜4.8 mm，LOV3.4X1.6X1.3 cm，內(nèi)見(jiàn)大小23個(gè)AFC,最大卵泡直徑5～6 mm，ROV2.7X1.8X2.1 cm，內(nèi)見(jiàn)大小36個(gè)AFC，最大卵泡直徑5～6 mm。芬嗎通撤退出血后第9天：LH 1.31mIU/ml，F(xiàn)SH 3.8 mIU/ml，E2＜＜20 pg/ml，P＜＜0.2 ng/ml。男方精液常規(guī)：4.5 ml，32.7X106/ml，A級(jí)4.9%，B15.1%，C13.7%。擬診：1.原發(fā)性不孕；2.PCOS；3.超重；4.男方弱精癥。2014年4月：來(lái)曲唑(5 mg/日）+HMG（75～150 u/日）促排卵+IUI一次，有優(yōu)勢(shì)卵泡排卵，未孕。之后至2014年7月，擬再次促排卵，因停經(jīng)2月余，予地屈孕酮20 mg/日共10天，停藥10天仍無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，查尿HCG（-），陰道超聲示：內(nèi)膜厚3 mm，雙側(cè)卵巢濾泡均＞12個(gè)，直徑5～6 mm，無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡。

因患者孕激素撤退無(wú)出血，結(jié)合超聲檢查結(jié)果，考慮患者體內(nèi)內(nèi)源性雌激素缺乏，多囊卵巢綜合征的診斷是否成立需要進(jìn)一步鑒別。因此再次追問(wèn)患者病史，并重新回顧病歷：患者既往無(wú)重大生活變故，但易精神緊張。16歲時(shí)仍無(wú)月經(jīng)初潮，用藥后來(lái)月經(jīng)，所用藥物均為雌孕激素合劑（克齡蒙、芬嗎通或避孕藥），如單用孕激素類(lèi)藥物（黃體酮膠丸或針劑、地屈孕酮）則無(wú)撤退性出血?；颊?年間多次反復(fù)誘發(fā)排卵治療，單用克羅米芬或來(lái)曲唑卵泡均不生長(zhǎng)，加用HMG后可有卵泡生長(zhǎng)。結(jié)合患者病史及檢查結(jié)果，考慮為中樞性閉經(jīng)，進(jìn)一步行頭顱MRI檢查，未見(jiàn)明顯異常。最后診斷：1.原發(fā)性閉經(jīng)-下丘腦性；2.原發(fā)性不孕；3.超重；4.男方弱精癥。予芬嗎通2個(gè)人工周期后，HMG添加小劑量HCG促排卵IVF-ET助孕成功妊娠單胎并足月分娩。

2 討 論

2.1 概念

下丘腦性閉經(jīng)（hypothalamic amenorrhea, HA），是指垂體水平以上的中樞神經(jīng)及下丘腦的多種病因，導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的脈沖式分泌促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone， GnRH）不足引起的閉經(jīng)，表現(xiàn)為低促性腺激素性閉經(jīng)。包括功能性下丘腦性閉經(jīng)、下丘腦器質(zhì)性疾病及某些藥物因干擾下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamus-pituitary-ovarian axis, H-P-O軸）引起的閉經(jīng)。我們通常所稱(chēng)的下丘腦性閉經(jīng)，主要是指功能性下丘腦性閉經(jīng)。即主要表現(xiàn)為下丘腦分泌GnRH的功能下降（包括脈沖式分泌的頻率和幅度），但無(wú)中樞或內(nèi)分泌腺器質(zhì)性病變引起的可逆性閉經(jīng)?？蔀樵l(fā)性閉經(jīng)或繼發(fā)性閉經(jīng)，在繼發(fā)性閉經(jīng)中最為常見(jiàn)，約占15～35%。下丘腦性閉經(jīng)的診斷為排除性診斷，需排除顯著的器質(zhì)性疾病及垂體性閉經(jīng)之后方能做出診斷。

多囊卵巢綜合征是一組涉及多系統(tǒng)的生殖代謝異常，臨床表現(xiàn)多樣且呈高度異質(zhì)性。其診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，在國(guó)際上有多個(gè)版本，如2003鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)、高雄激素協(xié)會(huì)AES診斷標(biāo)準(zhǔn)等。2018年1月中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組在發(fā)布了我國(guó)的《多囊卵巢綜合征的診斷和治療臨床指南》。根據(jù)《指南》，多囊卵巢綜合征診斷主要依據(jù)：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷必須條件。另外，再符合下列2項(xiàng)中的1項(xiàng)，即可診斷為疑似PCOS：a）高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；b）超聲表現(xiàn)為PCO。具備上述疑似PCOS診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定診斷[3]。

2.2 下丘腦性閉經(jīng)與多囊卵巢綜合征的鑒別診斷

由于下丘腦性閉經(jīng)與多囊卵巢綜合征均可表現(xiàn)為閉經(jīng)和不孕，且約有30～50%的下丘腦性閉經(jīng)患者可有卵巢多囊樣改變[7]，需要加以鑒別。本例患者即表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)及不孕，多次超聲表現(xiàn)為雙側(cè)卵巢PCO，在多家醫(yī)院均診斷為PCOS并據(jù)此予以克羅米芬或來(lái)曲唑誘發(fā)排卵治療。但因下丘腦性閉經(jīng)患者下丘腦的功能性缺陷，體內(nèi)內(nèi)源性雌激素缺乏，往往對(duì)克羅米芬或來(lái)曲唑這些通過(guò)干擾雌激素負(fù)反饋機(jī)制誘發(fā)排卵的藥物缺乏反應(yīng)，因此這類(lèi)藥物無(wú)效?；颊?年間反復(fù)克羅米芬或來(lái)曲唑誘發(fā)排卵，卵泡不生長(zhǎng)，只有加用HMG后卵泡才開(kāi)始發(fā)育，也驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

結(jié)合本病例，總結(jié)下丘腦性閉經(jīng)和多囊卵巢綜合征的鑒別要點(diǎn)如下：

2.2.1 下丘腦性閉經(jīng)患者為低促性腺激素性閉經(jīng)，F(xiàn)SH及LH均降低，以LH更明顯，而多囊卵巢綜合征患者通常表現(xiàn)為L(zhǎng)H正?；蛟龈?；

2.2.2 多囊卵巢綜合征患者多有高雄激素的臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡、黒棘皮征等，或?qū)嶒?yàn)室檢查有雄激素增高，而下丘腦性閉經(jīng)患者通常無(wú)此表現(xiàn)；

2.2.3 下丘腦性閉經(jīng)患者因GnRH脈沖式分泌異常，導(dǎo)致卵巢缺乏促性腺激素的刺激，體內(nèi)雌激素缺乏，超聲下可見(jiàn)內(nèi)膜薄，雙卵巢內(nèi)的卵泡較小，直徑多小于8mm，而多囊卵巢綜合征患者為優(yōu)勢(shì)卵泡選擇障礙，可有較大卵泡分泌一定量的雌激素，但因無(wú)排卵導(dǎo)致孕激素缺乏，因此超聲檢查往往可見(jiàn)內(nèi)膜厚度正常或增厚，卵泡直徑多為8～10mm左右；

2.2.4 因下丘腦性閉經(jīng)患者體內(nèi)雌激素缺乏，孕激素試驗(yàn)陰性，而多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)有一定量雌激素作用，孕激素試驗(yàn)陽(yáng)性；

2.2.5 下丘腦性閉經(jīng)患者通常體形偏瘦，可有第二性征不發(fā)育或發(fā)育不良，而多囊卵巢綜合征患者第二性征發(fā)育正常，且多超重或肥胖；

2.2.6 下丘腦性閉經(jīng)可伴有甲狀腺功能減退、低泌乳素血癥、低血糖和低胰島素血癥、高皮質(zhì)醇血癥，而多囊卵巢綜合征正相反，多數(shù)伴有有胰島素增高或抵抗、糖耐量異常、肥胖，常伴有高泌乳素血癥。

2.3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

下丘腦性閉經(jīng)和多囊卵巢綜合征兩種病癥關(guān)系復(fù)雜。國(guó)內(nèi)有中樞性下丘腦閉經(jīng)繼發(fā)多囊卵巢綜合征病例及代謝綜合征合并功能性下丘腦性閉經(jīng)[4-5]的病例報(bào)告。程煒等[4]認(rèn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸(H-P-A軸)的激活在兩者的關(guān)系中發(fā)揮了重要作用。心理或生理性應(yīng)激導(dǎo)致H-P-A軸的激活而抑制H-P-O軸進(jìn)而導(dǎo)致GnRH分泌降低引起下丘腦閉經(jīng)，同時(shí)H-P-A軸的亢進(jìn)或紊亂及應(yīng)激導(dǎo)致的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境異常也均可導(dǎo)致H-P-O軸抑制引發(fā)的排卵障礙、高雄、LH升高、代謝紊亂，從而參與PCOS的發(fā)病過(guò)程。

Verena Mattle在對(duì)120例診斷下丘腦性閉經(jīng)患者進(jìn)行GnRH脈沖治療誘發(fā)排卵過(guò)程中觀察到6例患者出現(xiàn)LH與LH/FSH比值升高進(jìn)而睪酮升高而發(fā)展為高雄激素血癥同時(shí)伴有卵巢多囊樣改變及卵泡發(fā)育停滯，并認(rèn)為是垂體或卵巢潛在的異常導(dǎo)致這一結(jié)果[6]。Jeff G等通過(guò)對(duì)伴卵巢多囊樣改變的下丘腦閉經(jīng)患者的長(zhǎng)期隨訪也發(fā)現(xiàn)，有些患者在體重增加和下丘腦功能恢復(fù)后，出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)和雄激素升高。因此認(rèn)為，伴卵巢多囊樣改變的下丘腦性閉經(jīng)屬于下丘腦閉經(jīng)的一個(gè)亞型，其臨床表現(xiàn)主要取決于當(dāng)前的下丘腦功能狀態(tài)[7]。Sophie Dubourdieu等持有同樣觀點(diǎn)，并認(rèn)為對(duì)于這一人群來(lái)講，與rFSH+rLH聯(lián)合應(yīng)用誘發(fā)排卵相比，GnRH脈沖治療是有效而安全的[10]。Carmina E等通過(guò)對(duì)40例下丘腦性閉經(jīng)與28例正常對(duì)照組的AMH、T等激素及卵巢形態(tài)進(jìn)行回顧性比較發(fā)現(xiàn)，大概10%的功能性下丘腦性閉經(jīng)患者同時(shí)存在PCOS[9]，這一人群相比較其他下丘腦性比較患者而言，有更高的AMH與睪酮水平且卵巢體積≥10cc。而Robin G等則認(rèn)為，同普通人群中有30%左右的無(wú)癥狀的卵巢多囊樣改變者一樣，下丘腦性閉經(jīng)患者中有30-50%的女性有卵巢多囊樣改變，這些人不應(yīng)被誤診為多囊卵巢綜合征[8]。

2.4 啟示

下丘腦性閉經(jīng)和多囊卵巢綜合征是婦科與生殖門(mén)診中最常見(jiàn)的兩種導(dǎo)致閉經(jīng)與不孕的病征。根據(jù)兩者的鑒別要點(diǎn)，通過(guò)詳細(xì)地詢(xún)問(wèn)病史、認(rèn)真的體格檢查，結(jié)合相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室與輔助檢查，不難進(jìn)行鑒別。但本例患者的就診經(jīng)歷從一開(kāi)始診斷多囊卵巢綜合征開(kāi)始，接診醫(yī)生一直按前面醫(yī)生的思路走下去，未加以認(rèn)真鑒別明確診斷就急于進(jìn)行治療，讓患者承受了本不該有的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)上的損失。

在臨床工作中，我們應(yīng)始終堅(jiān)持認(rèn)真仔細(xì)的工作態(tài)度，詢(xún)問(wèn)病史要詳細(xì)，不能忽視一般的體格檢查，閱讀實(shí)驗(yàn)室與輔助檢查結(jié)果要仔細(xì)，且不能人云亦云，始終保持清醒的頭腦，堅(jiān)持客觀、全面地對(duì)待每一個(gè)病例。