宋淑萍 蘇偉 郭豐 徐秋萍

替加環(huán)素(tigecycline)作為首個(gè)應(yīng)用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類(glycylcyclines)抗生素，能克服獲得性的核糖體保護(hù)tet（M）和主動(dòng)外排tet（A.E）這兩個(gè)細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類藥物耐藥的主要機(jī)制[1]。因此，對(duì)需氧菌，厭氧菌，特別是泛耐藥致病菌均具有非常高的活性[2]，主要用于治療成人復(fù)雜皮膚、軟組織感染、復(fù)雜腹腔內(nèi)感染[3]，社區(qū)獲得性肺炎以及泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致的院內(nèi)獲得性肺炎[4]。近幾年，隨著臨床多重耐藥菌的普遍出現(xiàn)，應(yīng)用替加環(huán)素的患者越來(lái)越多，然而，替加環(huán)素的不良反應(yīng)在某種程度上限制了其最大抗菌效應(yīng)的發(fā)揮。為此，我們檢索文獻(xiàn)后，將收集到的國(guó)內(nèi)外替加環(huán)素所致的不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，為臨床合理用藥提供參考。

1 胃腸道反應(yīng)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)仍然為惡心（20.4%）和嘔吐(13.5%)，其中約95%為輕度至中度，一般發(fā)生在替加環(huán)素治療后1～2 天，飲食或胃復(fù)安藥物可以減少惡心、嘔吐發(fā)生率[5]。Kadoyama 等[6]對(duì)2004-2009 年間248 例FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中公布的數(shù)據(jù)顯示，替加環(huán)素常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐。

其他胃腸道反應(yīng)還有腹瀉，有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)腹瀉，服用止瀉藥后未緩解，停用該藥后腹瀉減輕，再次應(yīng)用后再次腹瀉，從而考慮腹瀉與替加環(huán)素存在相關(guān)性[7]。有臨床試驗(yàn)證實(shí)，替加環(huán)素相關(guān)腹瀉發(fā)生率高達(dá)7.4%[8]。

2 胰腺炎

Emmanuel 等[9]從FDA 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中調(diào)研了截止到2010 年12 月的數(shù)據(jù)，收集了62 例替加環(huán)素相關(guān)的胰腺炎病例，63%為女性患者，年齡在6～89 歲，平均56 歲，替加環(huán)素使用療程1～47天，平均12天。周艷玲[10]以“tigecycline”和“pancreatitis”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，收集了2005—2013 年國(guó)外報(bào)道的替加環(huán)素引起的急性胰腺炎的文獻(xiàn)，剔除綜述性文獻(xiàn)及重復(fù)病例報(bào)告等，共檢索到替加環(huán)素引起的胰腺炎文獻(xiàn)8 篇，均為個(gè)案報(bào)道。Gilson M 等[11]認(rèn)為膽汁中高濃度的四環(huán)素類藥物可能為導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生的原因。

3 膽紅素

李雙[12]曾報(bào)道一位小腸憩室伴穿孔術(shù)后感染性休克的患者應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)膽紅素水平升高，停用替加環(huán)素后，血清膽紅素水平恢復(fù)正常。葉偉紅[13]也曾報(bào)道有1 例重癥肺炎、呼吸衰竭、鼻咽癌放療后患者，應(yīng)用替加環(huán)素常規(guī)劑量抗感染治療9 天后，出現(xiàn)總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平的升高，經(jīng)停藥、降酶護(hù)肝治療后患者膽紅素水平逐漸好轉(zhuǎn)。Meagher 等[14]研究顯示，膽汁內(nèi)替加環(huán)素的濃度遠(yuǎn)高于血清內(nèi)濃度，兩者濃度之比為39：1，替加環(huán)素的原型及代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽道排出，經(jīng)肝臟排至膽汁的藥物或代謝產(chǎn)物可造成以膽汁淤積為主要臨床癥狀的肝損傷[15]。

4 凝血功能異常

2015 年9 月以前使用替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者的meta 分析顯示[16]，6 組研究涉及的286 例患者中，合并凝血功能障礙的發(fā)生率為3.92%，主要為PT、APTT 延長(zhǎng)，INR 升高和血小板下降。Pieringer H[17]報(bào)道過(guò)l 例替加環(huán)素引起嚴(yán)重凝血功能障礙，造成患者低纖維蛋白原血癥的病例，患者為一名54 歲女性，患有終末期腎病，需持續(xù)腹膜透析治療，后繼發(fā)感染性腹膜炎，在使用替加環(huán)素3 周后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，APTT 延長(zhǎng)，ATIII 下降，給予補(bǔ)充維生素K 治療無(wú)效，但停用替加環(huán)素后各項(xiàng)凝血指標(biāo)顯著改善，停藥l 周內(nèi)FIB、APTT、AT III 均恢復(fù)正常值。國(guó)內(nèi)Qian Zhang[18]也曾報(bào)道，江蘇省人民醫(yī)院住ICU 科老年感染患者接受替加環(huán)素治療過(guò)程中血漿FIB 顯著下降,同時(shí)伴有凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）的延長(zhǎng)。

傅鍵炯等[19]認(rèn)為替加環(huán)素引起凝血功能障礙的機(jī)制與四環(huán)素相似，可影響腸道維生素K 吸收以及直接作用于體內(nèi)的凝血瀑布。肝功能異常是引起止凝血障礙的常見(jiàn)原因，故肝功能損傷者使用替加環(huán)素時(shí)，其凝血功能異常與肝功能損傷存在相關(guān)性[20]。

5 肝功能異常

朱曼等[21]在應(yīng)用替加環(huán)素相關(guān)的487 例藥源性肝損傷病例中，發(fā)現(xiàn)具有關(guān)聯(lián)性的藥源性肝損傷陽(yáng)性病例為8 例，占1.60%。蘇丹等[20]回顧某三級(jí)綜合醫(yī)院2013—2015 年使用替加環(huán)素的50 例患者中，共24 例發(fā)生不良反應(yīng)，其中肝功能損傷9 例，1 例為初發(fā)肝功能損傷，8 例為原有肝功能損傷加重。譚九根等[22]發(fā)現(xiàn)采用替加環(huán)素治療復(fù)雜性腹腔感染時(shí)不僅存在胃腸道輕度反應(yīng)，甚至?xí)霈F(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高。

6 低血糖

李昱霖[23]曾報(bào)道一名78 歲男性肺部感染患者，使用替加環(huán)素后出現(xiàn)血糖明顯下降，并出現(xiàn)腹瀉等消化道癥狀，進(jìn)一步查胰島細(xì)胞自身抗體、胰島素自身抗體、谷氨酸脫羧酶自身抗體、胰腺超聲均正常，考慮低血糖為應(yīng)用替加環(huán)素所致。

低血糖的發(fā)生可能與胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和消化不良是替加環(huán)素常見(jiàn)的不良反應(yīng)，這直接影響到患者日常能量和熱量的攝入，從而減少能量和糖份的吸收，降低了血糖水平。

總之，臨床使用替加環(huán)素時(shí)，尤其是長(zhǎng)時(shí)間，加倍劑量使用時(shí)，需注意其常見(jiàn)不良反應(yīng)以及嚴(yán)重不良反應(yīng)，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐、腹瀉，胰腺炎，高膽紅素血癥，肝功能異常，凝血功能異常，以及嚴(yán)重低血糖反應(yīng)時(shí)，需考慮替加環(huán)素相關(guān)不良反應(yīng)，減少臨床不良事件的發(fā)生。