楊夢琳 張運輝 伍大華

（1 重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校中醫(yī)學(xué)院，重慶 404120；2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙 410208；3 湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西結(jié)合醫(yī)院，湖南 長沙 410006）

阿爾茨海默病 （alzheimer’s disease，AD） 即老年性癡呆，多隱襲起病，是發(fā)生于老年期和老年前期的一種以進行性智能減退，多伴有人格障礙為特征的腦部慢性中樞退行性病變。病理表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)萎縮，伴有高度磷酸化Tau 蛋白異常聚集引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）、淀粉樣β 蛋白（Aβ） 聚集所致神經(jīng)元斑塊（SP）、海馬錐體細胞顆?？张葑冃?、神經(jīng)元凋亡及突觸大量丟失的病理學(xué)變化。

劉曉［1］研究發(fā)現(xiàn)，腎虛為主的五臟虛損是老年性癡呆發(fā)病的內(nèi)在機理，痰濁是加速老年性癡呆發(fā)生的重要因素，且五臟虛損與痰濁兩者之間互相影響、互為因果，從而導(dǎo)致老年性癡呆。許湘［2］實驗證明，腎虛是阿爾茨海默病的病機之本，痰阻是阿爾茨海默病的病機之標(biāo)，補腎化痰益智法是防治阿爾茨海默病的重要治法。補腎能使腎精充足，化髓有源，生痰無源，腦竅得以充養(yǎng)；祛痰可以使脈絡(luò)暢通，精髓上充于腦竅，腦竅得清，神清智明。通過補腎化痰益智之法，最終能使髓海得養(yǎng)，智慧無窮。故本文選用淫羊藿、石菖蒲為臨床上治療AD 的常用補腎化痰益智藥物，綜述淫羊藿、石菖蒲及其有效成分防治AD 的不同藥效作用及其作用機制的研究進展。

淫羊藿最開始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有補腎、健腦、安神、強筋骨、祛風(fēng)濕等功效，在我國具有悠久的藥用歷史［3］。淫羊藿的主要有效成分有淫羊藿苷、淫羊藿次苷等。近年來多項研究表明，淫羊藿苷能通過減少Aβ 沉積及老年斑形成、抑制Tau 蛋白磷酸化、抗氧化應(yīng)激損傷、減少細胞凋亡、抑制乙酰膽堿酯酶活性等途徑發(fā)揮其治療AD 的作用。現(xiàn)代藥理實驗證明，淫羊藿能夠提高人體免疫功能、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、降血糖、抗抑郁等功能［4］。

石菖蒲最早載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有豁痰開竅、益智醒神、聰耳明目、化濕和胃之功能，遠志的主要有效成分為α-細辛醚、β-細辛醚、丁香酚等。在臨床上，石菖蒲及復(fù)方常用于AD 的防治。現(xiàn)代藥理研究顯示［5］，石菖蒲具有抗腫瘤、拮抗抑郁癥、抗帕金森、抗老年癡呆等作用。

1 抗AD 的β 淀粉樣蛋白沉積和tau 蛋白高度磷酸化研究

一般學(xué)者認為，以淀粉樣β 蛋白（Aβ） 聚集所引起神經(jīng)元斑塊（SP） 和高度磷酸化tau 蛋白聚集所導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT） 嚴重損害了大腦的學(xué)習(xí)記憶，是AD 的主要病理表現(xiàn)，而且Aβ 異常沉積和tau 蛋白高度磷酸化都會引起神經(jīng)元大量的死亡，最終導(dǎo)致記憶力減退。所以拮抗淀粉樣β 蛋白（Aβ） 聚集和tau 蛋白高度磷酸化是防治AD 的主要措施之一。

鄭桃林等［6］研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可能通過激活A(yù)D細胞模型的磷脂酰肌醇-3-激酶 （PI3K）/蛋白激酶B（Akt） 通路上調(diào)p-Akt、GSK-3β 蛋白表達，從而拮抗Tau蛋白磷酸化，發(fā)揮其保護作用。董賢慧［7］通過實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿、黃芪、葛根有效成分復(fù)方能抑制APP/PS1 轉(zhuǎn)基因模型小鼠大腦皮質(zhì)老年斑的聚集。于文君［8］研究證實，淫羊藿苷有效成分能降低AD 模型小鼠的Aβ1-42 沉積。晏靈莉［9］研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿次苷Ⅱ能通過抑制Aβ 產(chǎn)生和減少PDE5 含量，顯著減輕APP/PS1 轉(zhuǎn)基因AD 模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙、海馬神經(jīng)元丟失及老年斑生成。實驗發(fā)現(xiàn)，β-細辛醚能對抗Aβ 神經(jīng)毒性，減輕Akt-mTOR自噬信號通路的活性從而保護由Aβ1-42 誘導(dǎo)細胞毒性的PC12 細胞［10］。張春霞等［11］研究發(fā)現(xiàn) β-細辛醚及丁香酚能夠通過拮抗AD 模型大鼠的APP 過度表達或增強APP分解排泄，降低Aβ 的生成。楊從［12］實驗發(fā)現(xiàn)β-細辛醚可能通過減少PS1 表達和Aβ 轉(zhuǎn)運受體RAGE 的表達，從而抑制AD 模型小鼠Aβ1-42 的生成和減少Aβ1-42 轉(zhuǎn)運入腦，起到從雙向途徑調(diào)控腦內(nèi)Aβ 含量的作用。

2 改善AD 的膽堿能神經(jīng)功能的研究

現(xiàn)有資料顯示，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的降低使AD 發(fā)病的重要病理因素，并且膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)AD 患者基底前腦去膽堿能神經(jīng)元凋亡，從基底節(jié)到皮質(zhì)，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT） 活性降低和乙酰膽堿酯酶（AChE） 活性明顯增強，致使乙酰膽堿（ACh） 的合成、儲存和釋放不足，皮質(zhì)ACh 受體數(shù)目減少，導(dǎo)致以學(xué)習(xí)記憶減退和認知功能障礙為主的臨床表現(xiàn)，產(chǎn)生癡呆癥狀。因此改善膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能已成為防治AD 研究的重要方法之一。

鄧煒等［13］通過實驗證明，淫羊藿苷能降低AD 大鼠海馬內(nèi)乙酰膽堿酯酶（AChE） 活性，提高乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT） 的表達，大腦皮質(zhì)ACh、AChE 含量增加及M-膽堿能受體結(jié)合力表達提高［14］，從而促進AD 模型大鼠大腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)功能的恢復(fù)。趙健邦［15］研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲及其提取物能通過顯著提高AD 模型大鼠海馬組織ACh 和ChAT 活性，明顯降低AChE 的活性，增加促進去神經(jīng)支配區(qū)的膽堿能纖維數(shù)目，從而有效改善AD 模型大鼠受損的學(xué)習(xí)記憶水平。

3 拮抗AD 的氧化應(yīng)激的研究

據(jù)國內(nèi)外大量文獻顯示，氧化應(yīng)激反應(yīng)與AD 發(fā)病密切相關(guān)。大腦退化過程中，神經(jīng)元細胞膜上不飽和脂肪酸容易被氧化而產(chǎn)生大量自由基，使之發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用，生成過氧化脂質(zhì)（LPO），其代謝產(chǎn)物中丙二醛（MDA） 毒性最大，影響細胞代謝和正常功能。但是機體存在自由基清除系統(tǒng)，特別是超氧化物歧化酶（SOD）與谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化系統(tǒng)。CAT、GSH-P x 能使SOD 催化兩個超氧化物自由基歧化生成過氧化氫（H2O2） 轉(zhuǎn)化為水，從而達到清除自由基的目的。因此抗氧化應(yīng)激反應(yīng)已成為防治AD 研究的重要措施之一。

王占奎等［16］實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能降低去卵巢SAMP8 模型鼠大腦皮質(zhì)及血清MDA 及NO 含量，提高SOD 及GSH-P x 活性，抑制NO 合酶 （iNOS） 活性。張曉菲［17］通過實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能通過降低線粒體內(nèi)MDA含量，提高SOD 活性從而改善OVXSAMP8 小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。張瑜［18］研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿能提高AD 模型小鼠肝臟、腎臟、心臟SOD、GSH-P x 活力，降低MDA 含量。研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲中的揮發(fā)油成分能明顯增強SOD 活性，減少MDA 含量，從而對D-半乳糖聯(lián)合氯化鋁致AD 模型中起到抗氧化作用［19］。王俊蘋等［20］實驗證明遠志皂苷+β-細辛醚可能通過調(diào)控Akt/GSK-3β 信號途徑對Aβ25-35 誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮保護作用。

4 抑制AD 神經(jīng)元凋亡的研究

大多數(shù)學(xué)者認為，神經(jīng)細胞凋亡是AD 發(fā)病機制的重要假說。AD 的細胞凋亡機制與Aβ 過度表達、氧化應(yīng)激反應(yīng)、半胱天冬酶（caspase） 激活、細胞周期中諸多因素調(diào)節(jié)異常及能量代謝障礙密切相關(guān)。Bcl-2 和Bax 是神經(jīng)元重要的表達蛋白。Bcl-2 蛋白是bcl-2 原癌基因的編碼產(chǎn)物，是一種拮抗凋亡蛋白。Bax 蛋白是一種bcl-2家族的前凋亡蛋白，可促進神經(jīng)元凋亡。因此抑制神經(jīng)元凋亡已成為防治AD 研究的重要方法之一。

何蓮子等［21］實驗發(fā)現(xiàn)淫羊藿次苷II 可以改善雙側(cè)海馬注射IBO 誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶功能減退，阻遏神經(jīng)細胞變性和丟失，抑制神經(jīng)元凋亡。鄭桃林等［6］實驗證明淫羊藿苷可能通過PI3K/Akt 信號通路，上調(diào)p-Akt、p-GSK-3β 蛋白表達，發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡的作用。Wei等［22］在APP/PS1 轉(zhuǎn)基因模型鼠中發(fā)現(xiàn)β-細辛醚能通過影響CaMKII/CREB/Bcl-2 信號通路發(fā)揮抗細胞凋亡的作用。An 等［23］實驗發(fā)現(xiàn)石菖蒲水提醇沉后溶解在RPMI1640 培養(yǎng)基中的提取物能通過拮抗線粒體凋亡通路，減弱活性氧（ROS） 的產(chǎn)生，從而保護Aβ25-35 損傷引起的PC12細胞凋亡。楊從［12］實驗發(fā)現(xiàn)β-細辛醚可能通過減少AD模型小鼠腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積，下調(diào)AD 模型小鼠腦內(nèi)的Aβ1-42 表達來改善APP/PS1 雙基因小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元損傷，抑制神經(jīng)細胞凋亡。

5 抑制AD 炎癥反應(yīng)的研究

大多數(shù)學(xué)者一般認為，大腦的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是Aβ聚集引發(fā)的繼發(fā)性反應(yīng)，也是導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡的至關(guān)重要的因素，同時也是AD 的重要發(fā)病機理之一。在AD的神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)展過程中炎性細胞因子損傷（其中典型的炎性細胞因子包括NO、IL-1、IL-6、TNF-α）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB） 被激活受到人們的重視與關(guān)注。因此抑制炎癥反應(yīng)已成為防治AD 研究的重要途徑之一。

甄瑾［24］實驗發(fā)現(xiàn)，高劑量淫羊藿能抑制AD 炎性模型大鼠海馬內(nèi)COX-2 的表達，能拮抗炎癥反應(yīng)對神經(jīng)細胞的損傷。王梅玲［25］研究證明，淫羊藿苷120 mg/kg組對AD 炎性模型大鼠海馬超微結(jié)構(gòu)有保護作用。Zong等［26］研究證實，淫羊藿苷可能通過阻滯TAKI/IKK/NF-κB 及JNK/P38MAPK 通路，拮抗神經(jīng)炎癥發(fā)揮對AD 炎癥小鼠的保護作用。吳晶晶等［27］研究發(fā)現(xiàn)，β-細辛醚可以有效拮抗NF-κB 啟動子活性，并且隨劑量增大拮抗作用越強，提示β-細辛醚能直接抑制NF-κB 轉(zhuǎn)錄，具有較強的抗炎癥作用。

6 改善AD 突觸可塑性的研究

多項研究顯示，突觸可塑性是一種與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的細胞機制，大量的實驗證明，神經(jīng)突觸丟失是AD 早期重要的發(fā)病機理之一。突觸素（SYP） 是突觸早期損傷的特異性標(biāo)志物。突觸后致密物質(zhì)（PSD） -95 是突觸傳遞緊密有關(guān)的主要蛋白之一，與突觸可塑性及其生物學(xué)功能緊密相關(guān)。因此改善突觸可塑性已成為防治AD 的重要措施之一。

研究證明，淫羊藿黃酮可以上調(diào)APP 轉(zhuǎn)基因模型鼠皮質(zhì)及海馬（SYP） 和PSD-95 蛋白的表達水平，海馬SYP、PSD-95 陽性細胞數(shù)量明顯增加［28］，提示淫羊藿黃酮能夠通過增強突觸相關(guān)蛋白表達水平來改善受損突觸的結(jié)構(gòu)和功能。李小慧［29］通過實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿次苷可通過提高BDNF/TrkB/CREB 信號通路改善Aβ25-35 誘導(dǎo)AD 模型大鼠的突觸功能。張春霞等［11］實驗發(fā)現(xiàn)β-細辛醚及丁香酚能夠通過抑制APP 的過度表達或增強APP 分解排泄，降低Aβ 的生成，減弱Aβ 對神經(jīng)細胞和神經(jīng)突觸超微結(jié)構(gòu)的毒性破壞，達到保護和改善AD 模型大鼠突觸結(jié)構(gòu)的作用。劉四軍等［30］用NG108-15 細胞進行體外誘導(dǎo)AD 模型實驗發(fā)現(xiàn)石菖蒲有效成分能通過提高突觸相關(guān)蛋白突觸素蛋白（SYP） 表達來改善突觸功能，使學(xué)習(xí)能力和認知功能提高。

7 結(jié)語與展望

在長期的臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)很多中藥在防治AD 方面具有巨大的臨床療效，而天然中藥具有生物多樣性、結(jié)構(gòu)獨特新穎等優(yōu)勢，在今后研究治療AD 藥物中具有巨大的作用。淫羊藿、石菖蒲是補腎化痰益智的臨床常用藥物，至今為止，對于淫羊藿、石菖蒲單味藥研究頗多，但在補腎化痰益智法的指導(dǎo)下進行兩者的配伍開發(fā)研究甚少。利用藥物之間的協(xié)調(diào)拮抗、互相調(diào)節(jié)其偏性、降低毒副作用等作用可以最大限度地增強臨床療效，并有用藥劑量低、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。這也為研究防治AD 藥物提供新思路新方向。因此開展研究這兩味藥配伍防治AD 模型的實驗性研究對探討中藥治療AD 的廣度和深度、開展中藥防治AD 的聯(lián)合用藥研究以及早期防治AD 具有至關(guān)重要的醫(yī)學(xué)價值和長遠的社會意義。