鄧永芳 王 靜 許 平 徐 萍

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）又稱漿細胞骨髓瘤（plasma cell myeloma），起病隱匿，臨床表現(xiàn)主要與骨髓瘤細胞增生和M蛋白血癥有關(guān)，多以感染、腎損害為首發(fā)癥狀，亦會發(fā)生骨質(zhì)破壞骨痛、貧血、出血傾向、高黏滯血癥等。MM的臨床表現(xiàn)涉及多個系統(tǒng)，診斷困難。本例患者以納差、惡心等消化系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，外院診斷為慢性腎臟病3期、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胃潰瘍，經(jīng)保腎護胃等治療后無明顯改善。患者隨后至上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院（以下簡稱本院）行進一步診治，經(jīng)多學(xué)科討論并完善檢查考慮診斷為MMλ輕鏈型，患者病情進展快，最終死亡，現(xiàn)綜合探討其診療情況。

1 病例介紹

患者女，63歲，退休工人，因“無明顯誘因出現(xiàn)納差2個月”于2017年10月3—20日在上海市某三級醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療，診斷為“慢性腎臟病3期、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胃潰瘍”，予保腎、護胃等治療后無明顯改善。2017年10月25日患者納差加重，并出現(xiàn)進食和飲水后惡心、嘔吐，嘔吐物為綠色液體樣物質(zhì)，含黏液，病程中無腹痛、發(fā)熱、嘔血癥狀。2017年10月28日因“納差2個月，加重伴惡心、嘔吐3 d”收入上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院消化內(nèi)科病房?；颊呷朐呵拔捶绵玎侯惱騽┑忍厥馑幬铩＜韧罚?017年5月出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，3個月后血肌酐水平（130μmol/L，正常參考值為45～84μmol/L）升高，血鈣水平（2.21 mmol/L，正常參考值為2.25～2.75 mmol/L）稍降低；高血壓病史10余年，曾服用厄貝沙坦治療，因近期血壓不高停藥近1個月。入院體格檢查：血壓131/92 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）；神志清楚，精神稍軟；呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音；心率79次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯干濕性啰音；腹部平坦，雙側(cè)對稱，未見腹壁淺靜脈曲張，未見腸型和蠕動波；腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，未捫及腫塊，肝脾未觸及，胃區(qū)無振水聲；肝濁音上界右鎖骨中線第五肋間，肝區(qū)無叩擊痛，無移動性濁音；腸鳴音3～4次/min。

1.1 臨床檢查

1.1.1 外院實驗室檢查 血肌酐（196.4μmol/L）和血鈣（3.16 mmol/L）水平均升高。血常規(guī)：白細胞計數(shù)17.72×109/L，中性粒細胞占0.68，紅細胞計數(shù)3.52×1012/L，血紅蛋白101 g/L，血小板計數(shù)307×109/L；細胞形態(tài)為分葉核細胞所占比例（0.87，其中嗜堿性分葉核細胞占0.01）升高，淋巴細胞（0.10）和單核細胞所占比例（0.02）均降低；紅細胞沉降率（ESR，47.7 mm/1 h，成人女性正常參考值為0～12 mm/1 h）升高。輕鏈組套（尿液）：λ輕鏈（4 210.0 mg/L，正常參考值為＜3.9 mg/L）、κ輕鏈（22.8 mg/L，正常參考值為＜7.1 mg/L）水平均升高。24 h尿蛋白定量5.61 g。心肌酶譜：肌紅蛋白（Myo，227.4μg/L，正常參考值為28～72μg/L）水平升高，肌鈣蛋白（Tn）I水平（0.1μg/L，正常參考值為0～0.6μg/L）無異常。自身抗體譜全套（ANA）、血清風(fēng)濕病多肽抗體譜（ENA多肽抗體譜）、4項免疫球蛋白（Ig A、IgG、IgM、IgE）指標(biāo)均無異常，感染4項（乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒1＋2型抗體）指標(biāo)均呈陰性，25羥維生素D水平、甲狀腺功能和性激素指標(biāo)均無異常。

1.1.2 本院實驗室檢查血白蛋白（25.4 g/L）、血鉀（3.1 mmol/L）、血氯（94.6 mmol/L）水平均下降，血肌酐（215μmol/L）、尿素氮（12.20 mmol/L，正常參考值為2.86～8.21 mmol/L）、尿酸（803μmol/L，正常參考值為0～416μmol/L）、血鈣（3.86 mmol/L）水平均升高，血磷（1.24 mmol/L，正常參考值為0.74～1.39 mmol/L）水平等其他電解質(zhì)和肝腎功能指標(biāo)均無異常。心肌酶譜：肌酸激酶（CK，53 U/L，正常參考值為25～173 U/L）水平無異常，乳酸脫氫酶（LDH，302 U/L，正常參考值為90～250 U/L）、Myo（670.2μg/L）、高敏肌鈣蛋白 T （hs-TnT，0.147μg/L，正常參考值為0～0.014μg/L）、B型鈉尿肽前體（BNP，8.557μg/L，正常參考值為0～0.9μg/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，7.37μg/L，正常參考值為0～4.87μg/L）水平均升高，TSH水平無異常，甲狀旁腺素（PTH）水平（16.23～13.08μg/L）先正常后降低。女性腫瘤標(biāo)志物8項指標(biāo)：糖類抗原（CA）19-9 （161.2 k U/L，正常參考值為0～39 k U/L）、細胞角蛋白19片段（5.03μg/L，正常參考值為0～5μg/L）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE，29.76μg/L，正常參考值為0～16.3μg/L）水平均升高，CA724、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153水平均無異常。24 h尿量（1 300 mL）正常，24 h尿 鈉 （56.21 mmol，正常參考值為130～260 mmol）、24 h尿 氯（49.13 mmol，正常參考值為170～255 mmol）水平均下降。尿本-周蛋白定性陰性。外周血細胞形態(tài)：分葉核細胞所占比例（0.87）升高，淋巴細胞和單核細胞所占比例（分別為0.10和0.02）均降低，嗜堿性分葉核細胞占0.01，自身抗體、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）等檢測均呈陰性，免疫球蛋白（Ig）A、IgE水平無異常，IgG、IgM水平下降。

1.1.3 外院輔助檢查 胃鏡檢查示，胃竇潰瘍（H1期），萎縮性胃炎，幽門螺桿菌（H.pylori）陽性（圖1）。腹部CT檢查示，小腸擴張，小腸壁增厚，需結(jié)合臨床檢查除外不全性小腸梗阻。胸部CT檢查示，左肺上葉實性結(jié)節(jié)，肉芽腫結(jié)節(jié)可能性大，雙肺下葉灌注不均，請結(jié)合臨床，主動脈和冠狀動脈硬化。腹部超聲檢查示，膽囊結(jié)石。雙腎單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）檢查示，雙腎血流灌注減低，功能中度受損［左腎腎小球濾過率（GFR）值為16.32 mL/min，右腎為21.43 mL/min）］；總腎有效血漿流量（ERPF）值和左、右腎ERPF值均降低。心電圖和心臟超聲檢查均無明顯異常。全身骨掃描未見明顯異常，僅腰椎退行性變。腹部超聲檢查示，肝右葉鈣化灶，輕度脂肪肝；膽囊多發(fā)結(jié)石（較大者體積達1.4 mm×9.0 mm），膽囊壁粗糙；雙腎皮質(zhì)回聲稍增強（請結(jié)合腎功能指標(biāo)）。骨髓穿刺結(jié)果示，粒、紅二系增生活躍，巨噬系血小板散在、成簇可見，漿細胞系統(tǒng)共占0.04，請結(jié)合臨床和相關(guān)檢查結(jié)果。

圖1 胃鏡提示胃竇潰瘍，萎縮性胃炎，H.pylori陽性

1.1.4 本院輔助檢查 腹部增強CT檢查示，中下腹部部分小腸壁增厚，腸腔充氣，考慮炎性反應(yīng)可能（圖2），請結(jié)合臨床，膽囊多發(fā)結(jié)石；小腸低位梗阻趨勢，建議隨訪。腹部超聲檢查示，雙腎皮質(zhì)回聲增強、左腎腎盂擴張。陰道超聲檢查示，子宮肌瘤（腸腔明顯擴張）。甲狀腺＋甲狀旁腺超聲檢查示，甲狀兩葉實性結(jié)節(jié)，擬甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TIRADS）3類（右葉多發(fā)）。甲狀腺增強MRI檢查示，甲狀腺左葉乏血供占位，腺瘤可能。甲狀腺增強CT檢查示，甲狀腺左側(cè)葉結(jié)節(jié)，考慮腺瘤可能；右側(cè)葉可疑低密度灶，建議結(jié)合臨床和其他檢查結(jié)果。雙手X線攝片示，雙手骨質(zhì)疏松。

圖2 腹部增強CT

1.2 臨床診斷 入院診斷：惡心嘔吐待查、高鈣血癥查因。修正診斷：MMλ輕鏈型。

1.3 臨床治療 予以奧美拉唑抑酸治療，鮭魚降鈣素注射液降血鈣治療，別嘌醇降尿酸治療，碳酸氫鈉堿化尿液治療，莫沙比利促進胃腸動力，谷胱甘肽片抗氧化治療，并補充復(fù)合維生素B和補液營養(yǎng)支持。入院后第4天患者血鈣水平恢復(fù)正常，腎功能（血尿酸、尿素氮）、心功能（Myo、BNP）指標(biāo)（表1）均較入院時好轉(zhuǎn)，納差、惡心、嘔吐癥狀有所改善，24 h尿量1 000～1 800 mL。

表1 患者入院后腎功能和心功能指標(biāo)的變化

2 病例討論

內(nèi)分泌科：患者出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐等癥狀，中下腹部小腸積液伴輕度擴張?？紤]與高鈣血癥有關(guān)，需排除代謝性疾病導(dǎo)致的高鈣血癥，如甲狀旁腺功能亢進（甲狀腺旁腺腫瘤）、促胃液素瘤、腦垂體腫瘤、多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰島素瘤、骨轉(zhuǎn)移破壞、甲狀腺功能亢進，維生素D、維生素A或其他代謝產(chǎn)物攝入過多。建議同時測定血鈣、白蛋白、PTH水平，計算矯正血鈣［血鈣＋（47－白蛋白）×0.02］水平；建議將血液樣本送至上海長征醫(yī)院測定促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇、IgD和IgE水平，并行血尿蛋白電泳；至上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院行甲狀旁腺SPECT檢查、全身正電子發(fā)射計算機體層顯像（PETCT）檢查。視患者心功能情況加強補液（5%葡萄糖氯化鈉），鼓勵其正常飲食，多飲水，補充白蛋白、維生素B1、維生素B6、維生素B12，加用還原型谷胱甘肽抗氧化治療。

腎內(nèi)科：患者出現(xiàn)高鈣、關(guān)節(jié)疼痛、腎損害等癥狀，外院檢查輕鏈尿液組套λ輕鏈水平升高明顯，需排除MM，但患者骨掃描未提示骨質(zhì)破壞，骨髓穿刺結(jié)果不符合，故診斷本病依據(jù)不足，建議至上海長征醫(yī)院完善24 h尿蛋白定量、血尿蛋白電泳、前體蛋白電泳檢查以進一步排除；患者出現(xiàn)腎功能不全、低蛋白血癥，需除外腎病綜合征；患者外院SPECT檢查示雙腎血流灌注減低，功能中度受損，考慮缺血性腎損害，建議完善腎臟超聲檢查，若無腎臟穿刺禁忌，再聯(lián)系腎內(nèi)科會診；加用還原型谷胱甘肽抗氧化治療。

血液腫瘤科：患者出現(xiàn)高鈣、關(guān)節(jié)疼痛、腎損害癥狀，外院骨髓穿刺報告提示細胞系統(tǒng)共占0.04，幼漿、火焰漿、雙核漿細胞均可見，漿細胞比例＜0.15，免疫球蛋白Ig A、IgE水平正常，IgG、Ig M水平下降，全身骨掃描未見多發(fā)性溶骨性穿鑿樣骨質(zhì)缺損區(qū)或骨質(zhì)疏松、病理性骨折等，診斷MM的依據(jù)不足，建議將血液標(biāo)本送至上海長征醫(yī)院復(fù)查免疫球蛋白、輕鏈組套（包括Ig D、IgE），患者關(guān)節(jié)痛，RF、CCP陰性，不支持類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷。

消化內(nèi)科：患者為63歲女性，以納差、惡心、嘔吐消化系統(tǒng)首發(fā)癥狀入院，累及多個器官功能損害，包括腎功能不全、心功能不全、不全腸梗阻可能和電解質(zhì)紊亂，病情復(fù)雜。若按一元論分析，可考慮由高鈣血癥引起，但高鈣血癥僅為臨床表現(xiàn)，需探究其背后的病因，分析引起高鈣血癥的因素主要包括代謝性因素、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病，以及自身免疫性疾病和藥物等。首先分析患者是否存在代謝性疾病：患者甲狀腺功能正常且食欲減退，甲狀腺功能亢進可排除；甲狀腺增強MRI檢查示左葉乏血供占位，考慮腺瘤可能，診斷腺癌的依據(jù)不足；患者有骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)痛、高鈣血癥，需要考慮原發(fā)性甲狀腺功能亢進，但甲狀旁腺超聲檢查未見其增生、占位，且血磷水平未見降低，PTH水平無升高，且PTH水平不隨血鈣降低而升高，故排除甲狀旁腺功能亢進；患者無低血糖、低血壓、低血鈉等皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)，ACTH水平正常，診斷腎上腺皮質(zhì)功能減退的依據(jù)不足，可進一步完善血皮質(zhì)醇檢測；患者無PTH和25羥維生素D水平升高，無低血糖、腹瀉、昏迷和精神-神經(jīng)癥狀等，故診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的依據(jù)不足。其次分析患者是否存在腫瘤性因素：患者CA19-9水平升高，但上腹部增強CT檢查未提示胰腺等占位，下腹部多次CT檢查未提示占位，且無腹痛，目前診斷消化道腫瘤的依據(jù)不足，可進一步完善腸鏡檢查以協(xié)助排查；患者有肺結(jié)節(jié)，CA19-9、NSE水平升高，但胸部CT檢查未提示肺惡性占位，故診斷肺惡性占位的依據(jù)不足，必要時可完善PET-CT檢查協(xié)助排除。再次分析患者是否存在血液系統(tǒng)疾?。夯颊甙准毎嫈?shù)高，但白細胞分類未見幼稚細胞，且骨髓穿刺結(jié)果與急慢性白血病不符，故診斷急慢性白血病的依據(jù)不足；患者無發(fā)熱，無消瘦，無淋巴結(jié)腫大，LDH水平無明顯升高，故診斷、淋巴瘤的依據(jù)不足，必要時可完善PETCT檢查協(xié)助排除；患者有腎功能不全、關(guān)節(jié)疼痛、高鈣等臨床表現(xiàn)，考慮MM，但骨髓穿刺漿細胞比例＜0.10，尿輕鏈組套無異常，骨掃描無骨質(zhì)破壞，需復(fù)查骨髓穿刺和血尿蛋白電泳以進一步排除。最后分析患者是否存在自身免疫性疾病和藥物等其他因素：患者入院前未服用噻嗪類利尿劑等特殊藥物，故排除藥物性因素；患者關(guān)節(jié)痛，但RF、CCP陰性，不支持類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷；患者自身抗體檢測均為陰性，排除自身免疫系統(tǒng)疾病。綜上所述，本病例需要進一步完善檢查協(xié)助診斷，故建議預(yù)約外院PET-CT檢查，抽血送上海長征醫(yī)院檢驗科檢測IgD、IgE水平，輕鏈組套各指標(biāo)，皮質(zhì)醇水平，并再次行骨髓穿刺檢查。

3 隨訪結(jié)果

2017年11月8日患者惡心、嘔吐癥狀再次加重，食欲差。至上海市第一人民醫(yī)院行PET-CT檢查示，小腸壁彌漫性腫脹、增厚并伴葡萄糖代謝輕度增高，大網(wǎng)膜、腸系膜普遍水腫，考慮炎性腸??；左腎上腺增生，肛管葡萄糖代謝增高，考慮痔瘡可能；甲狀腺左葉結(jié)節(jié)伴葡萄糖代謝增高，考慮腺瘤或腺癌均可能，建議必要時行穿刺活組織檢查協(xié)助診斷；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，建議隨訪；全身骨髓葡萄糖代謝普遍輕度增高，考慮骨髓增生活躍，脊柱退行性變。血液樣本送檢上海長征醫(yī)院結(jié)果示，Ig E、血皮質(zhì)醇、ATCH水平均無異常；輕鏈組套（血液），游離κ輕鏈 （12.79 mg/L，正常參考值為3.3～19.4 mg/L）水平正常，游離λ輕鏈（12 937 mg/L，正常參考值為5.7～26.3 mg/L）水平升高。復(fù)查骨髓穿刺提示，漿細胞比例（＞0.10）明顯升高。故修正診斷：MMλ輕鏈型。欲進一步查染色體核型分析，制訂化學(xué)治療方案。

2017年11月13日患者出現(xiàn)腹痛、全身骨痛、乏力癥狀，2 d未排便，排氣極少；體格檢查全腹有壓痛，無反跳痛，腸鳴音0～1次/min，雙下肢無浮腫，凝血酶原時間（PT）19.2 s（正常參考值為11.0～15.0 s），活化部分凝血活酶（APTT）59.5 s（正常參考值為28～45 s）。最終患者因出現(xiàn)嚴重小腸梗阻、腎功能不全、心功能不全、播散性血管內(nèi)凝血（去纖維蛋白綜合征）放棄治療，于2017年11月15日自動出院，出院后2 d死亡。

4 結(jié) 語

MM為克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，晚期可致骨髓衰竭、白血病等。病因至今不詳，包括遺傳、病毒、炎性反應(yīng)、慢性抗原刺激、c-Myc、V-Ha-Vas肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）癌基因的激活。MM在全部腫瘤中占1%，在血液學(xué)腫瘤中占10%，中國、日本等國MM發(fā)病率均為6/10萬，歐美老年和男性 MM 發(fā)病率為（2～9）/10萬。MM造成的器官與組織損傷包括高血鈣、腎功能不全、貧血、骨質(zhì)破壞、感染、淀粉樣變、出血傾向、高黏滯血癥等。MM中，輕鏈型骨髓瘤占10%～20%，以λ輕鏈型居多，溶骨性病變、腎功能不全、高鈣血癥和淀粉樣變發(fā)生率高，預(yù)后差。

MM常起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，并發(fā)癥多，易誤診，國內(nèi)報道誤診率達40.9%～69.1%，其中以消化系癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者約占1/8，多表現(xiàn)為惡心、納差、小腸梗阻、頑固性便秘、肝腫大、脾腫大、腹痛、腹瀉、消瘦、貧血等，少數(shù)患者首發(fā)表現(xiàn)為消化道出血、肝硬化［1-4］。當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、納差合并多器官損害時，需要考慮MM。本例患者以納差、惡心、嘔吐起病，檢查發(fā)現(xiàn)腎功能不全、心功能不全、小腸梗阻、高鈣血癥、低蛋白血癥，根據(jù)中國 MM診治指南［5］診斷明確。因病情復(fù)雜、進展快，雖被確診為MM，但患者最終因出現(xiàn)嚴重小腸梗阻、播散性血管內(nèi)凝血死亡。

同時，本病例也有一些疑問，患者心臟（Myo、hs-Tn T、BNP水平持續(xù)明顯升高）、肺（實性結(jié)節(jié)）、消化系統(tǒng)（小腸壁彌漫性腫脹增厚、不全腸梗阻）異常無法單純用MM解釋。6%～15%的MM患者伴免疫球蛋白輕鏈型（AL）來源的淀粉樣變，造成組織局部增生、肥大、萎縮，引起組織損傷和功能障礙，可累及心臟、腎臟、肺、消化系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等。有研究［6-7］發(fā)現(xiàn)，MM很少引起腸梗阻，如有發(fā)生可能與高鈣血癥、孤立性腸道骨髓瘤有關(guān)。此外，文獻［8-9］報道MM合并淀粉樣腸沉積導(dǎo)致腸梗阻。本例患者多次腹部CT檢查結(jié)果均提示腸梗阻可能，腸壁增厚，但因患者高齡，惡心癥狀明顯，不能配合完成腸道準(zhǔn)備，故未能完成腸鏡檢查獲取病理結(jié)果。該患者目前只能考慮繼發(fā)淀粉樣變待排。

綜上所述，MM具有高度異質(zhì)性，MM診斷中骨髓涂片單克隆漿細胞比例由人工計數(shù)獲得，而骨髓瘤細胞的分布常常是不均勻的，故懷疑MM時需要進行多次骨髓穿刺，并結(jié)合多種檢查進行診斷［10］。懷疑消化道淀粉樣變時，注意行胃腸鏡檢查和病理剛果紅染色。

本病例在上海市醫(yī)學(xué)會消化系病專科分會第一屆康哲杯青年醫(yī)師病例演講比賽中榮獲三等獎