王寶 孫媛 宋康 古長(zhǎng)維

應(yīng)激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG）指非糖尿病患者經(jīng)歷大手術(shù)、外傷等應(yīng)激情況，出現(xiàn)以血糖升高為主要表現(xiàn)的糖代謝紊亂［1］。有研究指出，老年、重癥顱腦損傷和重癥胰腺炎患者易發(fā)生SHG［2］。創(chuàng)傷等各種原因使患者內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，機(jī)體進(jìn)入高分解狀態(tài)，大量?jī)翰璺影?、糖皮質(zhì)激素等升高血糖激素過度釋放，并減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝?。煌瑫r(shí)應(yīng)激狀態(tài)下白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞破壞因子大量出現(xiàn)可加強(qiáng)胰島素抵抗現(xiàn)象，均可導(dǎo)致SHG［3］。SHG可影響患者的病情發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，不利于患者的預(yù)后。目前已有部分研究注意到SHG與腦血管疾病預(yù)后的關(guān)系，董彥等學(xué)者［4］指出SHG與腦梗死患者神經(jīng)缺損的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。但回顧既往文獻(xiàn)，較少研究關(guān)注顱腦損傷患者的SHG狀況，SHG影響顱腦損傷患者預(yù)后的機(jī)制等相關(guān)文獻(xiàn)也較少?；诖?，本研究回顧性分析236例顱腦損傷患者的臨床資料，以探究應(yīng)激性高血糖對(duì)顱腦損傷患者炎癥狀態(tài)和外周血乳酸、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平以及28天死亡率的影響，深化臨床對(duì)于SHG的認(rèn)知，為臨床制定治療方案提供有效信息，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2018年6月間陜西西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的236例顱腦損傷患者的臨床資料。SHG診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：隨機(jī)測(cè)定2次以上空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）≥6.9 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查、病史及臨床癥狀確診顱腦損傷者；年齡＞18歲者；傷后12 h內(nèi)入院者；傷后至入院前未使用過葡萄糖輸液者；入院時(shí)已采集血標(biāo)本測(cè)定血糖，且相關(guān)臨床資料完整者；經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位嚴(yán)重?fù)p傷者；合并嚴(yán)重臟器功能不全者；有糖尿病史者；慢性感染者。根據(jù)入院后血糖水平分為SHG組（n=154）和非SHG組（n=82）。2組一般資料對(duì)比，見表1。2組患者年齡、性別對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組一般資料對(duì)比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

表1 2組一般資料對(duì)比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

項(xiàng)目性別SHG 組（n=154） 非SHG組（n=82）t/χP 118（76.62）59（71.95）0.6230.430 36（23.38）23（28.05）44.39±11.6043.71±9.610.4540.650 78（50.65）38（46.34）0.3970.528 76（49.35）44（53.66）6.03±2.785.79±1.740.7110.478 73（47.40）32（39.02）1.5210.467 55（35.71）34（41.46）26（16.89）16（19.51）13.87±3.317.93±2.5414.174＜0.001 2年齡（歲）高血壓病史受傷至入院時(shí)間（h）入院時(shí)格拉斯評(píng)分（GSC）男女-是否-隨機(jī)血糖（mmol/L）3～8分9～12分13～15分-

1.2 試劑和儀器

GS300型快速血糖儀購(gòu)自臺(tái)灣瑞士瑞特公司，300G型血?dú)夥治鰞x購(gòu)自美國(guó)雅培公司，C反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒（散射比濁法）購(gòu)自德國(guó)西門子醫(yī)療診斷產(chǎn)品有限公司，人腫瘤壞死因子（hTNF-α）放免試劑盒和人基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒購(gòu)自上海瑞齊生物科技有限公司。

1.3 方法

于患者入院時(shí)采集其外周靜脈血，使用GS300型快速血糖儀測(cè)定患者血糖水平，并使用300G型血?dú)夥治鰞x測(cè)定乳酸水平，檢查時(shí)按照儀器操作說明操作；全血離心機(jī)3 000 r/min離心10 min，提取血清保存待測(cè)，使用免疫散射比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）水平；使用放射免疫法測(cè)定腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）；使用酶聯(lián)免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定MMP-9水平。

1.4 觀察指標(biāo)

比較2組一般資料，采用pearson相關(guān)分析法分析血糖與患者炎性因子、血乳酸、MMP-9的相關(guān)性。比較2組患者的院內(nèi)感染發(fā)生率及28天死亡率，使用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析SHG與患者死亡的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，采用pearson相關(guān)分析法分析指標(biāo)相關(guān)性，使用Kaplan-Meier法繪制患者28天生存曲線，經(jīng)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析SHG與患者死亡的相關(guān)性，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖與炎性因子、血乳酸、MMP-9的相關(guān)性

經(jīng)pearson相關(guān)分析得，顱腦損傷患者血糖與TNF-α、CRP、乳酸水平、MMP-9水平均呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），見表2。

表2 血糖與炎性因子、血乳酸、MMP-9的相關(guān)性Table 2 Correlation between blood glucose and inflammatory factors，blood lactate and MMP-9

2.2 2組院內(nèi)感染發(fā)生率及28天死亡率對(duì)比

2組顱內(nèi)感染發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；SHG組肺部感染、顱內(nèi)感染及院內(nèi)感染總發(fā)生率均高于非SHG組（P＜0.05）；SHG組28天死亡率18.18%，顯著高于非SHG組的7.32%（P＜0.05），見表3，2組死亡率ROC見圖1。

表3 2組院內(nèi)感染發(fā)生率及28天死亡率［n（%）］Table 3 Comparison of incidence rate of nosocomial infection and 28 days survival rate between the 2 groups［n（%）］

2.3 SHG與患者死亡的相關(guān)性

單變量分析中，年齡、高血壓病史、受傷至入院時(shí)間、GSC評(píng)分及SHG發(fā)生依次單獨(dú)進(jìn)入Cox回歸方程，結(jié)果顯示：高血壓病史、GSC評(píng)分及SHG對(duì)預(yù)測(cè)患者28天死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多變量分析中，上述變量依次進(jìn)入Cox方程中，結(jié)果顯示：高血壓病史、GSC評(píng)分及SHG對(duì)預(yù)測(cè)患者28天死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

近年來隨著經(jīng)濟(jì)和交通發(fā)展，急性顱腦損傷發(fā)生率不斷升高。顱腦損傷病死率和致殘率均較高，如何降低患者顱腦損傷程度、改善患者預(yù)后是相關(guān)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，顱腦外傷患者血糖變化在一定程度上可以判斷顱腦損傷程度，但不是所有急性顱腦損傷患者均會(huì)出現(xiàn)SHG，因此需要尋找更多相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合判斷［6］。李慧等學(xué)者［7］指出，顱腦外傷患者伴SHG可加重潛在的腦損傷，并通過誘導(dǎo)組織酸中毒、氧化應(yīng)激和細(xì)胞免疫抑制來影響危重患者的發(fā)病率和死亡率，但其并未闡明血糖與乳酸或氧化應(yīng)激指標(biāo)的具體關(guān)系。炎癥細(xì)胞因子作為人體重要的炎癥介質(zhì)，參與顱腦外傷后多種病理生理過程，包括腦水腫、血腦屏障通透性改變、神經(jīng)元死亡等［8］。故本研究分析SHG對(duì)炎癥狀態(tài)、乳酸、MMP-9的影響，以進(jìn)一步探討顱腦損傷患者病情進(jìn)展的幾個(gè)主要機(jī)制與SHG的關(guān)系。

圖1 2組28天死亡率ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of 28 days survival rate in the 2 groups

表4 SHG與患者死亡的相關(guān)性Table 4 Correlation between SHG and mortality

本研究pearson相關(guān)分析顯示，顱腦損傷患者血糖與上述兩炎性指標(biāo)TNF-α、CRP均呈正相關(guān)關(guān)系，這說明顱腦損傷合并SHG患者的炎癥水平更高，SHG促使更多炎癥介質(zhì)釋放，與吳清松等學(xué)者［9］觀點(diǎn)趨同。TNF-α是一種由活化單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)［10］，CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在機(jī)體受到損傷或者感染時(shí)異常升高，對(duì)評(píng)估顱腦損傷患者炎性反應(yīng)程度均有重要意義。石寶秋等學(xué)者［11］在其論著中指出，TNF-α、CRP均可判斷顱腦損傷患者病情嚴(yán)重程度，因此SHG確可通過促使機(jī)體炎性介質(zhì)釋放影響患者的病情。同時(shí)，柳學(xué)等學(xué)者［12］研究指出，與有糖尿病史的患者比較，單純SHG重癥患者的TNF-α等炎性因子顯著升高，這提示SHG對(duì)重癥患者的影響還高于糖尿病。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，急性高血糖在5 h內(nèi)就會(huì)降低動(dòng)物的細(xì)胞免疫功能，對(duì)單核巨噬系統(tǒng)造成直接損害［13］，因此SHG合并顱內(nèi)損傷的患者的免疫功能較低下。本研究結(jié)果也顯示，SHG組肺部感染、顱內(nèi)感染及院內(nèi)感染總發(fā)生率均高于非SHG組，嚴(yán)重影響患者的恢復(fù)進(jìn)程和預(yù)后狀況，因此SHG合并顱內(nèi)損傷的患者在診治過程中應(yīng)注意預(yù)防院內(nèi)感染。

當(dāng)發(fā)生顱腦損傷時(shí)，細(xì)胞組織缺氧，腦細(xì)胞葡萄糖的有氧代謝減慢，使糖類的無氧酵解加快，導(dǎo)致乳酸酸中毒［14］。本研究數(shù)據(jù)顯示，SHG組乳酸水平高于非SHG組，且血糖與顱腦損傷患者的乳酸水平呈正相關(guān)關(guān)系。因此，當(dāng)顱腦損傷患者發(fā)生SHG時(shí)，由于糖分解的增多導(dǎo)致乳酸/丙酮酸比值增高，其乳酸水平進(jìn)一步增高，導(dǎo)致酸中毒，使患者出現(xiàn)繼發(fā)顱腦損傷［15］。

基質(zhì)金屬蛋白酶家族為體內(nèi)鋅離子依賴性的一類內(nèi)肽酶，能特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)和毛細(xì)血管基膜中的Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原、明膠和彈性纖維，破壞血-腦屏障，引起血-腦屏障通透性增加，誘發(fā)腦水腫，加重神經(jīng)功能損害［16］。MMP-9可以進(jìn)一步損傷血腦屏障，血清MMP-9蛋白含量越高，顱腦損傷越重，腦水腫越嚴(yán)重，預(yù)后越差［17］。本研究數(shù)據(jù)中，SHG組MMP-9水平高于非SHG組，這表明SHG組也可通過影響血清MMP-9含量進(jìn)而影響顱腦損傷患者的預(yù)后。故雖不是所有顱腦損傷患者均發(fā)生SHG，但合并SHG的患者會(huì)通過炎性反應(yīng)，促使乳酸、MMP-9含量增高等途徑來影響患者病情進(jìn)展及預(yù)后，是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究數(shù)據(jù)顯示，SHG組較非SHG組28天死亡率高，SHG確能影響患者的臨床療效及預(yù)后。同時(shí)，經(jīng)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析顯示，高血壓病史、GSC評(píng)分及SHG均對(duì)預(yù)測(cè)患者28天死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顱腦損傷28天死亡率在低GSC評(píng)分、合并高血壓及發(fā)生SHG患者中更高。與相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行橫向?qū)Ρ龋m展等學(xué)者［18］在其論著中指出，顱腦外傷患者胰島素抵抗程度顯著加劇，且與腦損傷程度、應(yīng)激反應(yīng)程度相關(guān)。該文獻(xiàn)與本研究關(guān)聯(lián)密切，且結(jié)論趨向一致。顱腦損傷會(huì)引起機(jī)體強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，相關(guān)炎性因子高表達(dá)可增加胰島素抵抗現(xiàn)象，而胰島素抵抗程度高可導(dǎo)致機(jī)體血糖水平升高，血糖水平升高進(jìn)一步影響乳酸及MMP-9高表達(dá)，加重顱腦損傷病情進(jìn)展，本研究經(jīng)相關(guān)性分析也證實(shí)了這一點(diǎn)。值得注意的是，有研究顯示，將危重SHG患者血糖水平控制在較低水平可顯著改善患者的機(jī)體功能及預(yù)后情況，但過度降低（4.4～6.1 mmol/L）并不能提高治療效果，不僅增加藥物使用量，還會(huì)導(dǎo)致患者的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)增高，增加患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)［19］。

綜上所述，SHG影響顱腦損傷患者炎癥狀態(tài)、乳酸、MMP-9水平，顱腦損傷患者血糖水平與TNF-α、CRP、乳酸、MMP-9水平均呈正相關(guān)關(guān)系；SHG合并顱腦損傷患者院內(nèi)感染發(fā)生率更高、28天死亡率更高。