黃純 周林英 譚麗琴 韓玉蘭 韋洪艷

530007廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣西 南寧

哮喘作為臨床常見的慢性疾病已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為四大頑疾之一，統(tǒng)計顯示，目前全球超過3 億人受到哮喘疾病的困擾。我國哮喘病患者死亡率明顯高于其他國家，流行病學(xué)研究顯示全國哮喘病患者數(shù)量已超過3 000萬，且1/3以上患者為兒童。兒童哮喘病也稱兒童支氣管哮喘，是兒童最常見的慢性疾病，其死亡率處于較高水平，且近年來還有上升趨勢，若兒童支氣管哮喘未得到有效治療，將有約2/3的患兒癥狀延續(xù)至成年[1-2]。研究顯示，兒童支氣管哮喘的患病因素主要包括環(huán)境因素、呼吸道感染、運動因素、氣候因素、飲食習(xí)慣和遺傳因素等，刺激性氣體、環(huán)境污染、毛絨玩具、寵物毛皮、花粉等均能夠引起兒童過敏性炎癥的發(fā)生，長期反復(fù)的過敏性炎癥極易導(dǎo)致兒童出現(xiàn)哮喘病。此外，病毒感染、支原體感染及中耳炎、扁桃體炎、慢性鼻竇炎等可引起呼吸道局部癥狀，若治療不及時并反復(fù)發(fā)作也是導(dǎo)致兒童哮喘病發(fā)生的重要因素[3-4]。目前在部分基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)和偏遠(yuǎn)地區(qū)，兒童哮喘的漏診率和誤診率均處于較高水平，將兒童支氣管哮喘當(dāng)成支氣管炎或肺炎治療的案例時有發(fā)生[5-6]。此外，確診為兒童支氣管哮喘的患兒的治療也未得到應(yīng)有的重視，在患兒經(jīng)簡單治療癥狀緩解或急性期發(fā)作過后癥狀自行緩解后，容易導(dǎo)致患兒家庭降低對病情的重視，從而貽誤治療的最佳時機(jī)，留下健康隱患。哮喘病的長期反復(fù)發(fā)作，也會導(dǎo)致心功能衰竭、肺氣腫等多種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險明顯升高，嚴(yán)重影響患者健康和生命安全[7]。隨著近年來學(xué)界對兒童支氣管哮喘疾病的研究力度不斷加大，藥物研發(fā)也取得一定效果，本文擬對近年來哮喘的發(fā)病機(jī)制研究和治療進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)綜述如下。

兒童支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制

哮喘病的本質(zhì)是以T 淋巴細(xì)胞(TLC)、嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、中性細(xì)胞和肥大細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞浸潤和呼吸道高反應(yīng)性(AHR)為特征的慢性、非特異性炎癥性疾病。

Th1與Th2細(xì)胞因子平衡與哮喘病的關(guān)系：依據(jù)表面標(biāo)志的不同可將成熟的T 細(xì)胞分為CD4+和CD8+細(xì)胞，根據(jù)CD4+細(xì)胞分泌因子的不同可將其分為Th0 和Th3 細(xì)胞，而Th0 細(xì)胞可以分化成Th1 和Th2 細(xì)胞。Th1 細(xì)胞主要分泌的IFN-γ、IL-12 和IL-2 等因子，能夠活化巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體的細(xì)胞免疫，在Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用；Th2 細(xì)胞主要分泌GM-CSF、IL-13、IL-10、IL-9、IL-5 和IL-4 等因子。正常狀態(tài)下Th0 細(xì)胞按照一定比例分化為Th1 和Th2細(xì)胞，兩種細(xì)胞水平處于平衡狀態(tài)，機(jī)體保證正常的體液免疫和細(xì)胞免疫功能。而機(jī)體遭受異?？乖拇碳r，這種平衡狀態(tài)將被打破，免疫應(yīng)答隨之出現(xiàn)異常[8-9]。研究顯示，哮喘病患者血清學(xué)特點為總IgE 和特異性IgE 水平均顯著升高，而B 細(xì)胞產(chǎn)生的IgE 主要受到Th2細(xì)胞合成的IL-13、IL-5、IL-4因子的調(diào)節(jié)，且IL-4 作為B 細(xì)胞激活I(lǐng)gE 必要介導(dǎo)因子，對調(diào)節(jié)IgE 水平具有關(guān)鍵作用，因此IL-4 水平在哮喘病發(fā)病中具有重要作用。同時也有多項研究顯示哮喘病患者血清IL-4水平顯著升高，分析IL-4參與哮喘患者免疫調(diào)節(jié)過程的機(jī)制主要包括：①IL-4通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞合成IgE而誘導(dǎo)哮喘的發(fā)生。②IL-4 直接刺激肥大細(xì)胞。③IL-4 誘導(dǎo)CD23mRNA 轉(zhuǎn)錄水平提高，調(diào)節(jié)CD23分子表達(dá)而參與哮喘病的發(fā)生。④IL-4促進(jìn)ICAM-1、VCAM-1等分子表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的趨化和聚集，誘導(dǎo)哮喘的發(fā)生[10]。此外，IL-5 水平在哮喘發(fā)病中的作用也受到學(xué)界關(guān)注，該分子生物學(xué)特征相對局限，僅作用于成熟的EOS，在EOS 調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮了重要作用。ELTSA 實驗研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清IL-5 水平顯著高于正常人群，且急性發(fā)作期患者較緩解期患者IL-5 水平更高。IL-5 通過激活EOS 誘導(dǎo)哮喘病患者的急性發(fā)作，并與呼吸道持續(xù)的慢性炎性反應(yīng)具有一定關(guān)系。激活的EOS 同時釋放出白三烯等脂類介質(zhì)，導(dǎo)致呼吸道平滑肌的異常收縮和呼吸道反應(yīng)性的異常升高[11-12]。

EOS 與哮喘病的關(guān)系：研究表明，哮喘患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中EOS 均明顯升高，雙相哮喘反應(yīng)患者同時存在血EOS 水平的升高，故學(xué)者認(rèn)為EOS 的激活和聚集在哮喘患者呼吸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。同時EOS 浸潤也是哮喘患者呼吸道炎癥與其他炎癥疾病區(qū)別的重要特征，是哮喘病炎癥的“標(biāo)志”。目前觀點認(rèn)為，哮喘患者EOS水平的升高與EOS 凋亡基因受抑制密切相關(guān)。有學(xué)者通過活化嗜酸性粒細(xì)胞(EG2+)單抗標(biāo)記機(jī)體活化的EOS 以觀察細(xì)胞的凋亡情況，發(fā)現(xiàn)哮喘患者氣道內(nèi)存在明顯的EOS 凋亡障礙，且急性發(fā)作期患者凋亡的EG2+數(shù)目明顯低于緩解期患者，證實了EOS 凋亡失衡導(dǎo)致哮喘發(fā)病的觀點，也表明促進(jìn)EOS 凋亡對緩解氣道炎性反應(yīng)、減輕哮喘患者癥狀具有重要作用[13]。

黏附分子與哮喘病的關(guān)系：目前學(xué)界對氣道慢性炎癥引起哮喘的觀點形成共識，但關(guān)于氣道慢性炎癥的形成機(jī)制尚未明確。在炎癥細(xì)胞從血液向氣道浸潤的過程中，不僅需要血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和橫跨內(nèi)皮的遷移，同時也需要與氣道上皮細(xì)胞黏附，并穿過氣道上皮層到達(dá)氣道腔內(nèi)。此外EOS 等釋放介質(zhì)因子導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷時也需要黏附分子的介導(dǎo)。有研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1等黏附分子在哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，學(xué)者指出黏附分子的表達(dá)增強(qiáng)與相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平提高有關(guān)。

白三烯與哮喘病的關(guān)系：白三烯是呼吸道慢性炎癥中極其重要的炎癥介質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，哮喘病患者血清中白三烯除源于激活的EOS、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞外，也源于內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等支氣管黏膜和黏膜下的結(jié)構(gòu)性細(xì)胞。分析白三烯導(dǎo)致哮喘病發(fā)病機(jī)制為：①直接刺激支氣管平滑肌，導(dǎo)致其強(qiáng)烈收縮。②引發(fā)呼吸道炎癥，增加呼吸道對乙酰甲膽堿和組胺等的反應(yīng)性。③導(dǎo)致呼吸道高反應(yīng)性，氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)是機(jī)體存在呼吸道炎癥，過多炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致哮喘病患者對白三烯等的敏感性升高。

氣道重塑與哮喘病的關(guān)系：近年來，國內(nèi)外學(xué)者對哮喘病患者氣道黏膜研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)哮喘病患者氣管中除了存在明顯的炎癥細(xì)胞浸潤外，其氣管壁結(jié)構(gòu)也存在不同程度的變化，包括基底膜增厚、平滑肌細(xì)胞肥大或增生、膠原纖維增生、彈性組織破壞、黏膜化生和血管生成等，即出現(xiàn)氣道重塑。學(xué)者指出，氣道重塑是發(fā)生氣道梗阻的重要病理基礎(chǔ)之一，且哮喘病患者也易因為氣道重塑導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的持續(xù)存在。氣道重塑發(fā)生的基礎(chǔ)是機(jī)體炎癥反應(yīng)對氣管的持續(xù)性損傷作用和機(jī)體對損傷的修復(fù)導(dǎo)致氣管組織的異常形成。氣道重塑的過程中，細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用，目前最受重視的是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β，Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4、 IL-13 等細(xì)胞因子能夠調(diào)節(jié)TGF-β 的生成，而Th1 細(xì)胞生成的IFN-α可以對IL-4、IL-13等細(xì)胞因子產(chǎn)生抵抗作用，從而影響TGF-β的生成[14]。

兒童支氣管哮喘的治療進(jìn)展

隨著近年來細(xì)胞生物學(xué)、分子免疫學(xué)、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)等學(xué)科的廣泛應(yīng)用，學(xué)界對支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的逐漸深入，氣道炎癥學(xué)說逐步建立，對兒童支氣管哮喘的治療重點、治療目標(biāo)和用藥方式等都更加科學(xué)，兒童支氣管哮喘的防治工作進(jìn)入了新時代。目前治療兒童支氣管哮喘的藥物主要分為以下幾類：非特異性抗炎癥藥物、支氣管舒張劑和其他治療藥物。

兒童支氣管哮喘的治療方案：2019年5月7日是第21 個“世界哮喘日”，世界哮喘日是由全球哮喘防治創(chuàng)議委員會(GINA)與健康護(hù)理小組及哮喘教育者一起組織的，今年世界哮喘日的主題是“STOP for Asthma(全程管理，控制哮喘)”。STOP 4 個字母分別代表癥狀評估(Symptom Evaluation)，試驗性治療(Test Response)， 觀 察 和 評 估(Observe and Assess)，進(jìn)一步治療調(diào)整(Proceed to Adjust Treatment)，強(qiáng)調(diào)了哮喘在治療上應(yīng)“全程管理”，即“評估-調(diào)整治療-監(jiān)測”的全程管理循環(huán)，達(dá)到理想控制。全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)(2019年版)指出作為一種慢性氣道炎癥性疾病，哮喘患者需進(jìn)行長期管理，GINA方案提出長期管理哮喘的目標(biāo)，具體為以長期吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)行抗炎癥治療為主的“階梯式”治療策略，以患者病情為基礎(chǔ)，根據(jù)對病情的控制效果而適當(dāng)進(jìn)行藥物增減的階梯式治療[15]。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組發(fā)布的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)提出，兒童哮喘的控制治療應(yīng)該盡早開始，并堅持規(guī)范、長期、持續(xù)和個體化治療的原則。對急性發(fā)作期患兒的治療主要為快速緩解癥狀，如抗炎、平喘等；對臨床緩解期和慢性持續(xù)期的患兒主要為預(yù)防復(fù)發(fā)和防止癥狀加重，如抗炎、避免觸發(fā)因素、降低氣道高反應(yīng)性、預(yù)防氣道重塑等，并注意指導(dǎo)患兒及其家屬進(jìn)行自我管理。指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了基于控制癥狀的哮喘管理模式“評估-調(diào)整治療-監(jiān)測”，避免出現(xiàn)治療過度或治療不足的情況，直至停藥后觀察。同時還應(yīng)該注意藥物與非藥物治療的結(jié)合，重視兒童哮喘防治教育、處理患兒心理問題、回避變應(yīng)原、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、提高患兒生活質(zhì)量等工作在兒童哮喘長期管理中的重要作用。對≥6 歲哮喘患兒的藥物治療主要分為以β2受體激動劑為主的緩解癥狀型藥物和以白三烯調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素為主的抗炎藥物。緩解癥狀型藥物根據(jù)患兒癥狀按需使用，而抗炎藥物的目的在于控制治療，需要持續(xù)使用，但應(yīng)注意根據(jù)患兒情況，適時調(diào)整用藥劑量。長效β受體激動劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是≥6歲哮喘患兒癥狀控制不佳時的優(yōu)選調(diào)整方案。對＜6歲哮喘患兒治療效果最佳的是糖皮質(zhì)激素，目前推薦對初始控制治療的＜6歲哮喘患兒應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素，控制效果不佳時可增加劑量，無法應(yīng)用或合并變應(yīng)性鼻竇炎患兒還可以選擇白三烯受體拮抗劑。此外對部分輕度持續(xù)或間歇發(fā)作的患兒也可以根據(jù)情況使用大劑量短效β受體激動劑或糖皮質(zhì)激素。指南指出，臨床緩解期的處理主要包括以下幾點：①督促患兒家屬為其每日規(guī)律測量最大呼氣流量，并注意監(jiān)測患兒病情變化。②關(guān)注患兒有無胸悶、氣促、咳嗽等先兆癥狀，發(fā)現(xiàn)上述癥狀后應(yīng)盡快應(yīng)用應(yīng)急藥物緩解癥狀。③堅持規(guī)范化治療，并定期對哮喘控制情況進(jìn)行評估，適時調(diào)整用藥方案和劑量。④通過了解患兒哮喘發(fā)作規(guī)律和誘因等制定針對性的預(yù)防措施。⑤對變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流等合并癥狀進(jìn)行治療，對肥胖患兒制定科學(xué)合理的減肥方案，適當(dāng)增加體育訓(xùn)練等[16]。

支氣管舒張劑：①β2受體激動劑：β2受體激動劑起效快，對氣道平滑肌有較強(qiáng)的松弛作用，作用機(jī)制主要是通過結(jié)合肥大細(xì)胞膜和氣道平滑肌表面的β2受體并引起其興奮，促進(jìn)氣道平滑肌的舒張，抑制機(jī)體肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞脫顆粒和釋放介質(zhì)，增加機(jī)體氣道上皮表面纖毛擺動，降低機(jī)體微血管的通透性，從而達(dá)到緩解哮喘癥狀的效果。以口服或吸入給藥為主。吸入型速效β2受體激動劑是目前臨床緩解哮喘最有效的藥物，適用于急性支氣管哮喘發(fā)作時所有年齡兒童的首選治療。但應(yīng)注意β2受體激動劑需要按照要求使用，避免過量使用出現(xiàn)心律失常、骨骼肌震顫和低血鉀等全身性不良反應(yīng)。對中重度哮喘患兒或單一使用吸入型速效β2受體激動劑治療效果不佳時，可以聯(lián)合應(yīng)用吸入型抗膽堿能藥物輔助治療，以提高治療效果[17]。β2受體激動劑有短效和長效2種，短效β2受體激動劑(SABA)常用藥物有特布他林、沙丁胺醇；長效β2受體激動劑(LABA)常用藥物有沙美特羅、福莫特羅等。②抗膽堿能藥：抗膽堿能藥可以阻斷機(jī)體節(jié)后迷走神經(jīng)的傳出支，以降低迷走神經(jīng)的張力，達(dá)到舒張支氣管的效果。此類藥物主要對大、中氣管平滑肌松弛作用較強(qiáng)，對支氣管的舒張效果較β2受體激動劑弱，起效速度也慢于β2受體激動劑，其優(yōu)點在于長期使用也不易出現(xiàn)耐藥性。最常用藥物為異丙托溴銨，還有預(yù)防哮喘病發(fā)作的效果，與β2受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用，能夠達(dá)到互補(bǔ)、協(xié)同的效果，以霧化吸入和氣霧劑給藥為主[18]。③茶堿類藥物：茶堿能夠舒張支氣管平滑肌，還具有興奮呼吸肌和呼吸中樞的作用，促進(jìn)支氣管上皮表面纖毛的擺動，促進(jìn)氣道分泌物的排出。常用藥物有氨茶堿、多索茶堿、緩釋茶堿，主要用藥途徑為口服，靜脈注射茶堿藥物不良反應(yīng)大。本藥物的特殊之處在于有效濃度和中毒濃度接近，對機(jī)體心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)均有一定的毒副作用。另外，此類藥物的解痙作用較β2受體激動劑弱，故關(guān)于其治療價值的爭議一直存在。有研究指出，低濃度的茶堿具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥和保護(hù)支氣管的效果，聯(lián)合應(yīng)用小劑量的吸入激素的效果與單一應(yīng)用大劑量吸入激素效果相當(dāng)，且緩效型、長效型和控釋型藥物能夠在機(jī)體內(nèi)保持較為有效穩(wěn)定的血藥濃度，因此茶堿類藥物逐漸受到臨床重視[19]。

非特異性抗炎癥藥物：①糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是目前效果最佳的抗變態(tài)反應(yīng)性炎癥藥物，主要用藥途徑有吸入、口服、靜脈注射。靜脈注射及口服的常用藥物有琥珀酸氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松、潑尼松龍等。結(jié)合當(dāng)前對支氣管哮喘病因的認(rèn)識，臨床主張對哮喘患者早期應(yīng)用吸入性激素，而吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)是治療持續(xù)性哮喘發(fā)作的首選藥物，其作用機(jī)制主要為抑制EOS 趨化和活化；增加細(xì)胞膜表面β2受體的合成，降低氣道反應(yīng)性；抑制機(jī)體細(xì)胞因子的合成，避免微血管滲漏；打亂花生四烯酸的代謝過程，降低前列腺素和白三烯的合成。臨床以干粉吸入劑、氣霧劑為主，常用ICS 藥物包括布地奈德、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松等[20]。關(guān)于使用ICS對患兒身高影響的問題一直受到學(xué)界關(guān)注，曾有研究稱長期口服糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致其不良反應(yīng)明顯增強(qiáng)，且將影響到患兒的生長發(fā)育，故不主張長期應(yīng)用。但近年來也有研究指出，兒童時期使用ICS 對其最終身高的影響不大，主要考慮到不同兒童的生長速度存在很大差異，短期內(nèi)的研究對預(yù)測其成年后身高的結(jié)果并不十分可靠，與重度哮喘對患兒的風(fēng)險相比，使用激素對其身高發(fā)育等的影響并不明顯。此外，哮喘控制效果不佳本身也會對患兒生長發(fā)育產(chǎn)生較大影響。因此目前學(xué)界認(rèn)為，臨床實踐中應(yīng)注意在達(dá)到哮喘控制良好的前提下盡可能降低ICS應(yīng)用劑量，并注意對患兒生長發(fā)育情況的長期定時監(jiān)測[21-22]。②非類固醇性抗炎癥藥物：白三烯調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制是拮抗氣道平滑肌等細(xì)胞表面的白三烯受體，從而抑制EOS 和肥大細(xì)胞釋放半胱氨酸白三烯的致炎癥和致哮喘作用，藥物對支氣管具有一定的舒張作用和抗炎效果。藥物安全性較高，能夠減輕患兒哮喘癥狀，改善患兒肺功能，避免哮喘的惡化。最常用藥物為孟魯司特鈉，用藥途徑為口服。臨床用藥時常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，在降低糖皮質(zhì)激素吸入量的同時保證臨床效果，但由于白三烯調(diào)節(jié)劑治療效果不及ICS，故不可用于替代糖皮質(zhì)激素治療。白三烯受體調(diào)節(jié)劑也可單獨作為小兒輕度哮喘持續(xù)長期控制治療的藥物，可用于無法應(yīng)用或不愿使用ICS的患兒[23]。奈多羅米鈉和色甘酸鈉能夠抑制IgE 介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，并選擇性地抑制EOS、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等釋放炎癥介質(zhì)。藥物不良反應(yīng)較少，主要應(yīng)用于輕度的持續(xù)性支氣管哮喘的長期治療，有預(yù)防運動、干冷空氣、變應(yīng)原等刺激因素誘發(fā)的氣道阻塞，有效減輕哮喘癥狀[24]。

其他治療藥物：變應(yīng)原特異性免疫療法(AIT)是目前臨床唯一能夠改變過敏性疾病進(jìn)程的治療方法，是指在無法避免患兒接觸變應(yīng)原或藥物治療對患兒無效時，可以考慮采用針對特定變應(yīng)原的特異性免疫治療，通過讓患兒反復(fù)接觸變應(yīng)原提取物，并逐步增加提取物劑量，從而提高患兒對變應(yīng)原的耐受性，避免或有效減輕患兒對該類變應(yīng)原的過敏程度。AIT 治療前應(yīng)注意通過結(jié)合患兒病史及特異性IgE檢測、皮膚實驗等檢測結(jié)果確定患兒致敏原[25]。

此外，兒童支氣管哮喘的治療還可以采用免疫調(diào)節(jié)劑、基因治療等，臨床可根據(jù)患兒病情按需使用。

臨床治療兒童支氣管哮喘的藥物品類眾多，但目前仍未達(dá)到理想效果。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展和學(xué)界對支氣管哮喘病因及發(fā)病機(jī)制不斷探索，定將開發(fā)出更為有效的藥物用以治療兒童支氣管哮喘。