李志英 劉申穎 雷霞

【摘要】 目的：探討微生態(tài)制劑聯(lián)合馬來(lái)酸曲美布汀治療腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者的臨床療效及對(duì)血清炎癥細(xì)胞因子、腸黏膜屏障功能的影響。方法：選取2017年12月-2018年4月九江學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的IBS-D患者84例，隨機(jī)分為病例組和對(duì)照組，各42例。對(duì)照組給予馬來(lái)酸曲美布汀治療，病例組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療。兩組患者均連續(xù)治療4周，觀察兩組患者的臨床療效、血清炎癥細(xì)胞因子、腸黏膜屏障功能水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：對(duì)照組總有效率為83.33%，低于病例組總有效率97.62%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后炎癥細(xì)胞因子均優(yōu)于治療前，治療后病例組IL-6、IL-8、IFN-γ均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后血清胃腸激素水平均優(yōu)于治療前，治療后病例組VIP、MTL均低于對(duì)照組，SP高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后腸黏膜屏障相關(guān)因子水平均優(yōu)于較治療前，治療后病例組D-LA、TNF-α均低于對(duì)照組，MGF-E8高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：微生態(tài)制劑聯(lián)合馬來(lái)酸曲美布汀治療IBS-D具有良好的臨床療效，可以明顯改善患者癥狀，降低炎性因子水平和減輕應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)血清胃腸激素水平，安全性好，具有協(xié)同作用，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 微生態(tài)制劑 馬來(lái)酸曲美布汀 腹瀉型腸易激綜合征 炎癥細(xì)胞因子 臨床療效

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of microecological agents combined with Trimebutine Maleate in the treatment of diarrhea type irritable bowel syndrome （IBS-D） and its effect on serum inflammatory cytokines and intestinal mucosal barrier function. Method： A total of 84 IBS-D patients admitted to the Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Jiujiang University from December 2017 to April 2018 were randomly divided into case group and control group， 42 cases in each group. The control group was treated with Trimebutine Maleate， and the case group was treated with Bifidobacterium tetrad on the basis of the control group. Patients in both groups were treated continuously for 4 weeks， the clinical efficacy， serum inflammatory cytokines， serum gastrointestinal hormones， intestinal mucosal barrier function levels and adverse reactions in the two groups were observed. Result： The total effective rate of the control group was 83.33%， lower than that of the case group 97.62%， the difference was statistically significant （P<0.05）. Inflammatory cytokines in both groups were better than those before treatment， IL-6， IL-8 and IFN-γ in the case group were lower than those in the control group after treatment， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the serum gastrointestinal hormone levels of the patients in the two groups were better than that before treatment; after treatment， VIP and MTL in the case group were lower than those in the control group， SP was higher than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the level of intestinal mucosal barrier related factors in both groups were better than those before treatment， D-LA and TNF-α in the case group were lower than those in the control group， and MGF-E8 was higher than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Microecological agents combined with Trimebutine Maleate have good clinical efficacy in the treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. It can significantly improve the symptoms of patients， reduce the level of inflammatory factors and stress response， and regulate the level of serum gastrointestinal hormones. It is safe and has a synergistic effect. It has certain clinical application value.

[Key words] Microecological agents Trimebutine Maleate Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome Inflammatory cytokines Clinical efficacy

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiujiang University， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.34.001

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是臨床較為常見(jiàn)的一種功能性腸病，以腹痛、腹脹及排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕Y狀。研究指出，IBS發(fā)病率高達(dá)10%～20%，并且呈逐年增加趨勢(shì)[1]。目前臨床上依據(jù)排便情況，將IBS分為腹痛型、腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型。其中我國(guó)以腹瀉型腸易激綜合征（diarrhea-type irritable bowel syndrome， IBS-D）最為常見(jiàn)。雖然IBS不會(huì)對(duì)人體造成重大傷害，但由于病情反復(fù)發(fā)作，會(huì)影響患者的正常工作和生活。馬來(lái)酸曲美布汀是常用的胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物，具有抑制Ca2+內(nèi)流，促使胃腸道平滑肌松弛等作用。雙歧四聯(lián)活菌是一種腸道益生菌，可以補(bǔ)充人體腸道需要的正常菌群，調(diào)整腸道微生物群的生態(tài)平衡，對(duì)于減少腸源性毒素、促進(jìn)消化、提高機(jī)體免疫力具有良好的功效。本研究采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌聯(lián)合馬來(lái)酸曲美布汀治療IBS-D，為臨床進(jìn)一步提供相關(guān)參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月-2018年4月九江學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的IBS-D患者84例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字分組方法，分為病例組和對(duì)照組，各42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];（2）經(jīng)羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為IBS-D[3];（3）病程持續(xù)3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）消化道惡性腫瘤患者;（2）心肝腎等重要臟器嚴(yán)重疾病患者;（3）參與本研究前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)治療的患者;（4）拒絕參與本次研究的患者。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，告知患者相關(guān)事宜，患者同意簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 患者均給予清淡飲食、健康教育等;對(duì)照組口服馬來(lái)酸曲美布汀片（生產(chǎn)廠家：天津田邊制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030290）1片，3次/d。病例組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（生產(chǎn)廠家：吉林天三奇藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20000035）3片，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）觀察比較兩組患者的臨床療效，治愈：患者臨床癥狀完全消失且IBS-SSS評(píng)分<75分;顯效：臨床癥狀較前明顯緩解，評(píng)分75～175分;有效：臨床癥狀較前稍緩解，評(píng)分176～300分;無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善或較前加重，評(píng)分>300分[4]?？傆行?治愈+顯效+有效。（2）觀察比較兩組治療前后炎癥細(xì)胞因子水平：白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、干擾素γ（IFN-γ）。（3）觀察比較兩組治療前后血清胃腸激素水平：血管活性腸肽（VIP）、胃動(dòng)素（MTL）、P物質(zhì)（SP）。（4）觀察比較兩組治療前后腸黏膜屏障相關(guān)因子（MFG-E8、TNF-α、D-LA）水平。（5）觀察比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、年齡、病程一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，對(duì)照組總有效率為83.33%，病例組總有效率為97.62%，病例組高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.974，P=0.026），見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較 兩組患者治療后炎癥細(xì)胞因子均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后病例組IL-6、IL-8、IFN-γ均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后血清胃腸激素水平比較 兩組患者治療后血清胃腸激素水平均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后病例組VIP、MTL均低于對(duì)照組，SP高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療前后腸黏膜屏障相關(guān)因子水平比較 兩組患者治療后腸黏膜屏障相關(guān)因子水平均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后病例組D-LA、TNF-α均低于對(duì)照組，MGF-E8高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組發(fā)生

2例惡心，1例便秘;病例組發(fā)生1例口干，1例惡心。不良反應(yīng)均在繼續(xù)治療后消失，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.213，P=0.645）。

3 討論

IBS是一種以腹痛、腹脹及排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕Y狀的功能性胃腸病。其中以IBS-D最為常見(jiàn)。目前IBS發(fā)病機(jī)制尚未明確，考慮與生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、腸道菌群失調(diào)、腸道動(dòng)力異常、腦-腸軸功能紊亂等因素有關(guān)[5-7]。研究表明，50%～80%IBS患者存在腸道菌群失調(diào)，因此腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是最重要的因素，并且菌群失調(diào)與腹瀉嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8-9]。因缺乏形態(tài)學(xué)改變和生化異常改變，故臨床上難以根治，尚無(wú)治療IBS的特效藥物。主要以調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)臟感覺(jué)、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、解痙和抗抑郁等治療，不過(guò)僅能暫時(shí)緩解臨床癥狀，遠(yuǎn)期療效欠佳。

馬來(lái)酸曲美布汀片是臨床常用的胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物，一方面有可以抑制Ca2+內(nèi)流，促使胃腸道平滑肌松弛的作用;另一方面，可以阻斷鉀鈣離子通道，抑制K+外流，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞興奮性，促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮，最終改善IBS患者臨床癥狀[10-11]。研究表明，馬來(lái)酸曲美布汀片可以明顯緩解IBS患者臨床癥狀，具有較好的臨床療效[12-13]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌是由嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、嬰兒雙歧桿菌等組成的一種腸道益生菌，可以直接補(bǔ)充機(jī)體正常的細(xì)菌，具有免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)腸黏膜屏障、調(diào)整腸道微生物群的生態(tài)平衡作用，對(duì)于減少腸源性毒素、促進(jìn)消化、提高機(jī)體免疫力具有很好的作用[14-15]。再者，雙歧桿菌四聯(lián)活菌可以在腸道表面形成一層保護(hù)膜，從而能夠阻止病原菌的侵入，并在調(diào)節(jié)腸道黏膜水電解質(zhì)平衡方面亦有重要的作用[16]。本研究顯示雙歧桿菌四聯(lián)活菌能夠改善患者腹瀉等癥狀。

炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-8在IBS發(fā)病機(jī)制中也起重要作用。TNF-α是一種具有多種生物活性的促炎細(xì)胞因子，可與B細(xì)胞、T細(xì)胞等產(chǎn)生協(xié)同作用，與IL-6、IL-8共同誘導(dǎo)炎性介質(zhì)產(chǎn)生[17-18]。VIP是一種神經(jīng)元，可以促進(jìn)胃腸道水電解質(zhì)的分泌[19-20]。MTL對(duì)于調(diào)節(jié)胃腸道對(duì)水電解質(zhì)的吸收和促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)具有重要的作用[21-22]。SP是一種興奮腦腸肽，可促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮[23]。本研究顯示，病例組治療后IL-6、IL-8、IFN-γ、VIP、MTL、D-LA、TNF-α均低于對(duì)照組，SP、MGF-E8高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，微生態(tài)制劑聯(lián)合馬來(lái)酸曲美布汀治療IBS-D具有良好的臨床療效，可以明顯改善患者癥狀，降低炎性因子水平和減輕應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)血清胃腸激素水平，安全性好，具有協(xié)同作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-06-11） （本文編輯：周亞杰）