黃文泉 邵益森 武媛 聶菲 王偉

【摘要】 目的：探討尼妥珠單抗注射液對(duì)舌鱗狀細(xì)胞癌患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及相關(guān)因子水平的影響。方法：選取2015年2月-2018年12月本院口腔頜面科收治的92例舌鱗狀細(xì)胞癌患者，依據(jù)患者自愿挑選的術(shù)后化療方式分成治療組（n=46）及對(duì)照組（n=46）。對(duì)照組采取PF化療法案。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予尼妥珠單抗注射液，兩組均持續(xù)治療2個(gè)療程，每療程3周。比較兩組超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)及臨床療效。結(jié)果：治療后，對(duì)照組MDA水平明顯高于治療前，而治療組低于治療前（P<0.05）;對(duì)照組SOD水平明顯低于治療前，而治療組高于治療前（P<0.05）;治療組MDA水平明顯低于對(duì)照組，且SOD水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組VEGF與Bcl-2水平均明顯低于治療前，且治療組VEGF與Bcl-2水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后治療組生存質(zhì)量總改善率為86.96%，高于對(duì)照組的67.39%（P<0.05）;治療組臨床總有效率為89.13%，明顯高于對(duì)照組的71.74%（P<0.05）;治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)舌鱗狀細(xì)胞癌患者PF方案聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗注射液治療有確切臨床療效，明顯降低患者外周血VEGF、Bcl-2水平及改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，有一定臨床價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 舌鱗狀細(xì)胞癌 尼妥珠單抗注射液 氧化應(yīng)激

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Nimotuzumab Injection on oxidative stress response and related factors in patients with tongue squamous cell carcinoma. Method： A total of 92 patients with tongue squamous cell carcinoma admitted to the Department of oral and maxillofacial in our hospital from February 2015 to December 2018 were selected. They were divided into treatment group （n=46） and control group （n=46） according to the patients choice of postoperative chemotherapy. The control group was treated with PF chemotherapy. The treatment group was given Nimotuzumab Injection on the basis of the control group. Both groups were treated continuously for 2 courses of treatment， 3 weeks in each course. The superoxide dismutase （SOD）， malondialdehyde （MDA）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， B-cell lymphoma-2 （Bcl-2）， quality of life， adverse reactions and clinical efficacy were compared between the two groups. Result： After treatment， MDA level in the control group was significantly higher than that of before treatment， while that in the treatment group was lower than that of before treatment （P<0.05）. SOD level in the control group was significantly lower than that of before treatment， while that in the treatment group was higher than that of before treatment （P<0.05）. MDA level in the treatment group was significantly lower than that in the control group， and SOD level was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， VEGF and Bcl-2 levels in both groups were significantly lower than those of before treatment， and VEGF and Bcl-2 levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the total improvement rate of quality of life in the treatment group was 86.96%， higher than 67.39% in the control group （P<0.05）. The total effective rate in the treatment group was 89.13%， significantly higher than 71.74% in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： The application of Nimotuzumab Injection and PF regimen in the treatment of tongue squamous cell carcinoma has definite clinical effect. It can significantly reduce the level of VEGF， Bcl-2 in peripheral blood， improve the oxidative stress reaction and reduce the incidence of adverse reactions， which has a certain clinical value.

[Key words] Tongue squamous cell carcinoma Nimotuzumab Injection Oxidative stress

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.002

舌鱗狀細(xì)胞癌是臨床口腔頜面科診治中常見(jiàn)的惡性腫瘤，90%的鱗狀細(xì)胞癌好發(fā)于舌、顎、頰及牙齦等部位，患者日常語(yǔ)言、飲食吞咽等生活常用功能受到嚴(yán)重干擾，給患者心理健康及生存質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重影響[1]。目前，臨床治療舌鱗狀細(xì)胞癌以手術(shù)治療為主，術(shù)后采用化療或放療法進(jìn)行后續(xù)治療。PF化療法（順鉑+5-氟尿嘧啶）對(duì)腫瘤的惡化有一定的效果，但其存在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也殺死機(jī)體正常細(xì)胞的弊端，同時(shí)還存在增加毒副作用及多藥耐藥等不良反應(yīng)[2-3]。近年來(lái)，臨床研究發(fā)現(xiàn)以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）類抑制劑為生物靶向藥物，頭頸部鱗狀癌患者使用后的生存時(shí)間、預(yù)后效果與其緊密相連。EGFR抑制劑尼妥珠單抗對(duì)頭頸部鱗癌及舌鱗狀細(xì)胞癌療效明顯，在臨床治療中廣泛應(yīng)用[4]。本研究主要探討尼妥珠單抗注射液對(duì)舌鱗狀細(xì)胞癌患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及相關(guān)因子水平的影響，以期為臨床提供有力依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2015年2月-2018年12月本院口腔頜面科醫(yī)治的舌鱗狀細(xì)胞癌92例患者作研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)（UICC）中TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，為Ⅱ～Ⅳ期[5];（2）頸部存在可觸及淋巴結(jié)腫大，均成功進(jìn)行手術(shù)切除;（3）精神正常，能配合完成醫(yī)院治療及隨訪;（4）未進(jìn)行腫瘤相關(guān)治療及放療化療醫(yī)治。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他腫瘤;（2）已經(jīng)出現(xiàn)臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癥狀;（3）經(jīng)病理學(xué)分析屬于基底細(xì)胞癌、腺性上皮癌、淋巴上皮癌及未分化癌;（4）預(yù)估生存期<3個(gè)月。依據(jù)患者自愿選擇的術(shù)后化療方式分成治療組和對(duì)照組，各46例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組采取PF化療法案治療，第1天按20 mg/m2劑量給予患者靜脈注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：30 mg/瓶），第1～5天按750 mg/m2劑量給予復(fù)方氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)廠家：廣西南寧百會(huì)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H45021175，規(guī)格：10 mL︰40 mg）。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以尼妥珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：百泰生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī)格：50 mg/瓶）治療，第1天給予靜脈滴注尼妥珠單抗注射液400 mg;兩組均持續(xù)治療2個(gè)療程，每療程3周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)：超氧化物歧化酶（SOD）采用硫代巴比妥酸比色法測(cè)定，丙二醛（MDA）采用黃嘌呤氧化酶比色法測(cè)定。（2）血清因子水平檢測(cè)：分別采集患者治療前后清晨空腹肘靜脈血4 mL，離心10 min（3 000 r/min，4 ℃），分離置于另一離心管中，-20 ℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）水平。試劑盒均購(gòu)自北京雅安達(dá)生物技術(shù)有限公司。（3）生存質(zhì)量：參照體力狀況卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）準(zhǔn)則對(duì)治療前后患者生存質(zhì)量情況予以評(píng)估，其中KPS評(píng)分較治療前提升≥10分評(píng)定為提高;KPS評(píng)分較治療前提升或下降<10分評(píng)定為穩(wěn)定;KPS評(píng)分較治療前下降≥10分評(píng)定為下降?？偢纳?提高+穩(wěn)定。（4）不良反應(yīng)：由醫(yī)護(hù)人員記錄患者惡心嘔吐、厭食、口腔黏膜炎、脫發(fā)及白細(xì)胞減少不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）臨床療效：療程結(jié)束后2個(gè)月，依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。病理檢查為陰性或癌變消失評(píng)定為完全緩解;若患者腫瘤病灶處最大兩垂直直徑的乘積數(shù)值減小超過(guò)50%評(píng)定為部分緩解;若腫瘤病灶處最大兩垂直直徑的乘積數(shù)值增大未超過(guò)25%或減小未超過(guò)50%評(píng)定為穩(wěn)定;若腫瘤病灶處最大兩垂直直徑的乘積數(shù)值增大超過(guò)25%評(píng)定為腫瘤進(jìn)展?？傆行?完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男25例，女21例;年齡34～68歲，平均（49.58±5.16）歲;病程15 d～14個(gè)月，平均（7.08±2.24）個(gè)月;腫瘤部位：舌背6例，舌腹15例，舌緣25例;腫瘤類型：外生型3例，潰瘍型24例，浸潤(rùn)型6例，高分化型5例，中低分化8例。治療組男27例，女19例;年齡33～68歲，平均（50.84±5.87）歲;病程14 d～15個(gè)月，平均（7.23±2.18）個(gè)月;腫瘤部位：舌背8例，舌腹15例，舌緣23例;腫瘤類型：外生型4例，潰瘍型22例，浸潤(rùn)型6例，高分化型及中低分化各7例。兩組性別、年齡與病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，兩組MDA、SOD水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，對(duì)照組MDA水平高于治療前，SOD水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組MDA水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，SOD水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組外周血血清因子水平比較 治療前，兩組VEGF與Bcl-2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組VEGF與Bcl-2水平均明顯低于治療前，且治療組VEGF與Bcl-2水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組生存質(zhì)量比較 治療后，治療組生存質(zhì)量總改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.998，P=0.025），見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.765，P=0.016），見(jiàn)表4。

2.6 兩組臨床療效比較 治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.420，P=0.036），見(jiàn)表5。

3 討論

舌鱗狀細(xì)胞癌是臨床口腔頜面科診治中常見(jiàn)的惡性腫瘤，因發(fā)病于口腔這一結(jié)構(gòu)特殊部位，密布血管與淋巴網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致腫瘤極易發(fā)生轉(zhuǎn)移;同時(shí)舌鱗狀細(xì)胞癌因其浸潤(rùn)性、復(fù)發(fā)性較高，導(dǎo)致該病極難治愈且死亡率高，患者生命安全受到嚴(yán)重威脅，給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)階段治療舌鱗狀細(xì)胞癌主要以根治性手術(shù)為主，圍手術(shù)期運(yùn)用PF化療法治療，以降低腫瘤惡性程度與縮小腫瘤浸潤(rùn)范圍，達(dá)到提升總體治療效果[6-8]。治療口腔頜面部位惡性腫瘤常用方案為PF化療，許多臨床研究報(bào)道表明該方案中順鉑治療效果優(yōu)于其他藥物，且副作用相對(duì)較小，其漸漸成為抗口腔頜面部惡性腫瘤的一線藥物。然而患者術(shù)后單用PF化療法會(huì)抑制機(jī)體免疫功能、激活機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)并出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象，從而增加藥物的毒副作用，提升患者治療風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。

隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和拓展，治療舌鱗狀細(xì)胞癌的研究焦點(diǎn)已聚集在分子水平上，尤其是EGFR信號(hào)通路的研究。研究發(fā)現(xiàn)，舌鱗狀細(xì)胞癌患者中約90%患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均有EGFR蛋白表達(dá)，且EGFR基因拷貝數(shù)增加與EGFR蛋白高水平表達(dá)可讓患者的存活率不同程度的降低，因而以EGFR為研究靶點(diǎn)的藥物由此誕生，尼妥珠單抗為人源化單克隆抗體藥物，其能靶向作用于EGFR信號(hào)通路[12-13]。具體作用機(jī)制在于其特異性識(shí)別EGFR膜外結(jié)構(gòu)域表位的人源化IgG 1類單克隆抗體，并結(jié)合在EGFR配體結(jié)合域，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移療效，協(xié)同增強(qiáng)放化療效果[14-15]。現(xiàn)已有臨床研究顯示尼妥珠單抗聯(lián)合放化療方案，可提高中晚期宮頸癌患者的生存率及腫瘤控制率，明顯改善患者預(yù)后效果。

舌鱗狀細(xì)胞癌患者在根治過(guò)程中出現(xiàn)的血液循環(huán)障礙及相關(guān)的機(jī)體應(yīng)激損傷，釋放大量的自由基，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化作用，生成MDA;抑制抗氧化物SOD產(chǎn)生。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單用PF化療法會(huì)引起MDA升高、SOD水平降低，表明PF化療法促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng);而尼妥珠單抗聯(lián)合PF化療法后發(fā)現(xiàn)MDA低于治療前，SOD水平明顯高于治療前，表明該方案促進(jìn)術(shù)后患者機(jī)體抗氧化功能，改善預(yù)后。VEGF是一種促進(jìn)血管生成的重要因子，促進(jìn)機(jī)體血管新生、改善血管通透性，為腫瘤侵襲生長(zhǎng)提供一定促進(jìn)效果[16-18]。而B(niǎo)cl-2是一種可延長(zhǎng)細(xì)胞周期的癌基因，其表達(dá)增強(qiáng)時(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，其腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要作用[19-20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后治療組VEGF、Bcl-2水平均明顯低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組（P<0.05），表明PF化療方案加EGFR靶向藥物可使VEGF、Bcl-2水平下降。且治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），表明該聯(lián)合治療方案發(fā)揮增效減毒效果。

綜上所述，尼妥珠單抗加PF方案治療舌鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床療效確切，能顯著降低外周血VEGF、Bcl-2水平及改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移有明顯抑制作用，有一定臨床推廣價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1]顧倩平，孟箭，莊乾偉，等.尼妥珠單抗聯(lián)合多西他賽-順鉑-氟尿嘧啶治療晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌[J/OL].中華口腔醫(yī)學(xué)研究雜志（電子版），2013，7（6）：466-469.

[2]張永俠，劉明波，黃輝，等.124例舌根鱗狀細(xì)胞癌臨床總結(jié)及預(yù)后分析[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2017，31（24）：1867-1872.

[3]王秀力，孟箭.尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑對(duì)人舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株CAL-27的抑制作用[J/OL].中華口腔醫(yī)學(xué)研究雜志（電子版），2013，7（1）：15-21.

[4]王麗權(quán)，張立杰，孫繼才，等.尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療治療晚期頭頸部鱗癌臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2016，18（10）：1564-1566.

[5]施文斌，甄超，王旭，等.口腔鱗癌中PTEN、Bcl-2和CyclinD1蛋白表達(dá)及其相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志，2017，31（4）：210-213.

[6]張欣睿，于鋒，閆宏紅，等.術(shù)前誘導(dǎo)化療對(duì)晚期可手術(shù)切除的舌體鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后生存的長(zhǎng)期影響[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2016，30（21）：1689-1693.

[7]劉得璽，竇志茜，李娟，等.EGFR抑制劑對(duì)舌鱗癌多藥耐藥細(xì)胞Tca8113/CBP耐藥蛋白的影響[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（8）：459-461.

[8]朱省戒，周玲，陳美琴.尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放療對(duì)鼻咽癌患者臨床療效血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1水平的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2018，18（10）：1819-1821.

[9]王健，李軍，郭超.microRNA在舌鱗狀細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2019，27（2）：328-331.

[10]王興，辜健敏，孟箭，等.尼妥珠單抗對(duì)125I粒子照射人舌鱗癌CAL-27細(xì)胞的增敏作用[J].上?？谇会t(yī)學(xué)，2016，25（4）：409-413.

[11]吳小源，邢文群，李雪，等.尼妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前同期放化療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌初步臨床研究[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2019，28（3）：185-187.

[12]王紅，吳云騰，馬旭輝，等.EGFR單抗聯(lián)合化療治療245例晚期頭頸鱗癌療效分析[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志，2019，17（2）：129-133.

[13]陸穎，陳達(dá)桂，梁錦輝，等.尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案誘導(dǎo)治療局部晚期鼻咽癌的多中心臨床研究[J].腫瘤防治研究，2019，46（4）：358-362.

[14]孟昭忠，李闖，王超.替吉奧膠囊聯(lián)合尼妥珠單抗治療晚期頭頸部鱗癌的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（11）：2212-2215.

[15]李翔.腹腔內(nèi)灌注貝伐珠單抗和氟尿嘧啶治療結(jié)直腸癌惡性腹水的臨床研究[J].江西醫(yī)藥，2018，53（1）：11-14，17.

[16]王博青，劉攀，趙化榮，等.新疆132例舌體鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，19（4）：323-328.

[17]吳事海，韓靈，徐綱，等.尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期頭頸部惡性腫瘤的臨床效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（5）：17-18.

[18]丁浩南，韓琨，丁紫雪，等.125I放射性粒子治療老年口腔鱗癌患者的近期療效觀察[J].中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志，2019，17（3）：147-149.

[19]蔡曉清，常曉云，郭樂(lè)樂(lè)，等.尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案治療舌鱗狀細(xì)胞癌的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（6）：1461-1465.

[20]戴德華，陳胡杰，王璇.舌鱗狀細(xì)胞癌組織中COX-2、VEGF、MMP-9和Bcl-2表達(dá)水平及臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29（4）：12-15.

（收稿日期：2019-07-25） （本文編輯：田婧）