李姝穎 歐汝威 商慧芳

進(jìn)行性核上性麻痹 （progressive supranuclear palsy，PSP）是一種較為常見(jiàn)的非典型帕金森綜合征。經(jīng)典型的臨床表現(xiàn)為垂直性核上性眼肌麻痹伴姿勢(shì)不穩(wěn)，患者常常在早期出現(xiàn)跌倒。既往診斷PSP采用的NINDS-SPSP標(biāo)準(zhǔn)僅側(cè)重于兩個(gè)核心功能域 （垂直性眼肌麻痹和姿勢(shì)不穩(wěn)），MDS-PSP新修訂的臨床標(biāo)準(zhǔn)在此基礎(chǔ)上增加了另外的兩個(gè)領(lǐng)域（運(yùn)動(dòng)不能和認(rèn)知障礙）[1]，這是由于越來(lái)越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn)PSP患者合并存在嚴(yán)重的認(rèn)知障礙[2]。PSP患者的認(rèn)知障礙可表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙、記憶障礙、視空間受損、語(yǔ)言流暢度障礙和社會(huì)認(rèn)知缺陷等，因此PSP患者認(rèn)知障礙篩查的重要性越來(lái)越受到關(guān)注。本文就PSP患者認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PSP認(rèn)知障礙的發(fā)生率

PILOTTO等[3]發(fā)現(xiàn)，在PSP被首次診斷時(shí)，43.4%的患者合并輕度認(rèn)知功能障礙 （mild cognitive impairment，MCI），高達(dá) 41.4%的患者合并癡呆，而僅 15.2%的患者認(rèn)知功能正常。隨著時(shí)間的推移，PSP患者癡呆的發(fā)生率急劇增加，3年后超過(guò)80%的PSP患者均合并癡呆，最終MCI和認(rèn)知功能正常者轉(zhuǎn)化為癡呆的發(fā)生率為72%。每年每1000例PSP患者中有241例發(fā)生癡呆[3]，這是帕金森?。≒arkinson disease，PD）患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的 3 倍[4]。

2 PSP認(rèn)知障礙的病理機(jī)制

目前關(guān)于PSP患者發(fā)生認(rèn)知障礙的病理機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步研究。多項(xiàng)病理研究[5-7]表明，PSP癡呆的發(fā)生與皮質(zhì)tau蛋白的沉積有關(guān)，其核心病理改變?yōu)榛坠?jié)和腦干出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFrs）和（或）神經(jīng)氈細(xì)絲（neuropil threads），認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)可能與tau蛋白的密度及沉積部位有關(guān)。CASO等[8]通過(guò)結(jié)合皮質(zhì)厚度和DTI的測(cè)量發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)纖維束（主要部位為小腦上腳、胼胝體、皮質(zhì)脊髓束和運(yùn)動(dòng)外纖維束，如額枕葉下部、上縱束和鉤束以及雙側(cè)扣帶回）的損傷對(duì)PSP認(rèn)知障礙的發(fā)生有顯著影響，特別是在執(zhí)行功能與語(yǔ)言障礙方面。

3 PSP認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)

盡管PSP的認(rèn)知障礙可以影響認(rèn)知功能的各個(gè)領(lǐng)域，但執(zhí)行功能障礙和視空間受損是早期PSP最核心的認(rèn)知障礙特征[9-10]。PELLICANO等[9]的研究表明，與PD患者相比，PSP患者早期認(rèn)知障礙的發(fā)生率更高且程度更重。此外，LEE等[11]的研究表明，與PD患者相比，在癥狀發(fā)生后的24個(gè)月，PSP患者語(yǔ)言流暢性、語(yǔ)言抽象推理、語(yǔ)言記憶、處理速度、計(jì)劃能力和定勢(shì)轉(zhuǎn)移能力（set-shifting）的障礙更嚴(yán)重。

3.1 執(zhí)行功能障礙HOSH執(zhí)行功能障礙是PSP最常見(jiàn)的認(rèn)知障礙，可見(jiàn)于約四分之三的患者[12-13]。PSP患者執(zhí)行功能障礙較PD患者嚴(yán)重[14]。雖然執(zhí)行功能障礙發(fā)生率高，GHOSH等[15]認(rèn)為其在1年內(nèi)的惡化速度不大，表明執(zhí)行功能障礙可能只是PSP的早期特征。OU等[16]的研究發(fā)現(xiàn)也發(fā)現(xiàn)，PSP患者存在執(zhí)行功能障礙，認(rèn)為這是由于紋狀體—額葉通路障礙導(dǎo)致前額部皮質(zhì)受累的早期損傷表現(xiàn)[5]。

3.2 記憶障礙和視空間受損雖然約三分之一的PSP患者表現(xiàn)出記憶障礙（如情景記憶障礙）和視空間功能受損，但診斷之后的18個(gè)月內(nèi)其下降速度很慢[17-19]。自傳體記憶也存在輕度受損，但與正常對(duì)照相比，兒時(shí)、成年早期和近期等不同階段的自傳體記憶下降無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。記憶障礙和視空間受損的嚴(yán)重程度與疾病所處的階段有關(guān)，而與疾病的持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)[18]。

3.3 語(yǔ)言流暢性損害超過(guò)50%的PSP患者的語(yǔ)言流暢性受損[17]。研究表明，在癥狀發(fā)作后的3年內(nèi)，字母流暢性測(cè)試可以區(qū)分PSP-RS和PD，并具有高靈敏度（0.92）和特異性（0.87）[21]。多項(xiàng)研究[21-23]也證實(shí)，語(yǔ)言流暢性測(cè)試在疾病的前24個(gè)月內(nèi)可以很好地區(qū)分PSP-RS和PD[24]。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，每分鐘小于等于7個(gè)詞語(yǔ)被認(rèn)為診斷為PSP的可能性大，而大于7個(gè)則可能是其他的診斷[25]。此外，一些研究表明，與阿爾茨海默病患者相比，PSP患者語(yǔ)義流暢性的損害程度顯著低于字母流暢性[22，26-27]。

3.4 社會(huì)認(rèn)知障礙部分PSP患者可表現(xiàn)出至少一種反社會(huì)行為[28]，包括身體攻擊（30%）、性功能亢進(jìn)（30%）、忽視交通規(guī)則（30%）或當(dāng)眾小便（10%）等[25]。PSP患者在社會(huì)認(rèn)知方面存在多模式的缺陷，這種缺陷部分是由于額葉皮質(zhì)的漸進(jìn)性萎縮，額葉皮質(zhì)區(qū)域與社會(huì)相關(guān)刺激的整合和其對(duì)社會(huì)意義的理解有關(guān)[29]。有一半的患者認(rèn)為社會(huì)障礙對(duì)他們的生活質(zhì)量有負(fù)面影響[30]，目前尚不清楚這些自我感知的社交障礙是由于情緒認(rèn)知的喪失還是心理障礙的結(jié)果。

4 認(rèn)知障礙的評(píng)估工具

簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查是評(píng)估普通人群認(rèn)知障礙最廣泛使用的篩查方法[31]，被用于評(píng)估PSP患者的認(rèn)知功能，但其對(duì)PSP患者執(zhí)行功能檢測(cè)的敏感度較低[18，21，32]。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）作為一種簡(jiǎn)易的認(rèn)知篩查工具[33]，對(duì)患者認(rèn)知障礙評(píng)估的敏感性和特異性高[34-36]。FIORENZATO等[37-38]的研究發(fā)現(xiàn)，MoCA的總分及其字母流暢度亞項(xiàng)評(píng)分能將PSP從MSA和PD中鑒別出來(lái)，具有高特異性和中等敏感性。對(duì)PSP、MSA和PD的亞項(xiàng)評(píng)分分析顯示，與PD和MSA相比較，PSP患者的“立方體項(xiàng)目”評(píng)分以及 “字母流暢性”評(píng)分均更差。

FAB量表評(píng)分（包括其中的語(yǔ)言流暢性測(cè)試）在評(píng)估PSP、PD、MSA患者的認(rèn)知障礙中具有良好性能。盡管PAVIOUR等[39]的研究發(fā)現(xiàn)FAB中的運(yùn)動(dòng)序列測(cè)試和詞匯流暢性評(píng)分可以區(qū)分出70%的PSP、MSA和PD患者，認(rèn)為FAB可能可以作為鑒別這三種疾病的一種敏感手段。但是隨后，SULENA等[40]通過(guò)稍大樣本量的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)盡管PSP患者的FAB評(píng)分顯著低于PD和MSA患者，但無(wú)法幫助準(zhǔn)確區(qū)分PD、MSA和PSP這三種疾病。

5 預(yù)后及治療

據(jù)少數(shù)研究報(bào)告，癡呆會(huì)影響PSP患者的生存率[41-45]。COSSEDDU等[43]通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估進(jìn)一步證實(shí)了執(zhí)行功能障礙與生存率降低相關(guān)。

目前還沒(méi)有能提高患者的生存率或生活質(zhì)量的治療方法，因此治療主要是為緩解癥狀[46]。TIMOTHY等[47]的綜述中列舉了一些藥物的使用要點(diǎn)：①左旋多巴的副作用可能會(huì)加重認(rèn)知功能障礙；②金剛烷胺可以有助于改善認(rèn)知功能的某些方面，如：警覺(jué)性和主動(dòng)性，但可能會(huì)出現(xiàn)如幻覺(jué)等副作用；③抗膽堿能藥物可能產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙的副作用，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用；④當(dāng)患者出現(xiàn)情緒障礙時(shí)，應(yīng)盡量選擇抗抑郁藥而非抗精神病藥。TIMOTHY及其同事指出[46]，對(duì)患者的行為干預(yù)可能是最好的治療方法，但目前還沒(méi)有針對(duì)PSP認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練的具體研究。

6 結(jié)論

綜上，認(rèn)知功能障礙在PSP患者中常見(jiàn)。早期識(shí)別并鑒別PSP認(rèn)知功能障礙有助于治療和預(yù)后。但目前關(guān)于PSP認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制及治療的相關(guān)研究仍不充分，亟待相關(guān)研究探索PSP認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制及改善PSP認(rèn)知功能的治療方法。熟悉和掌握PSP認(rèn)知功能障礙的臨床特征及評(píng)估有助于探討其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，從而為治療奠定基礎(chǔ)。