伍瑤佳 周娟 馮剛?cè)A 張文龍李海鵬

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。╪euronal endouclear inclusion disease，NIID)，又稱神經(jīng)核內(nèi)透明質(zhì)包涵體?。╪euronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID)或核內(nèi)包涵體?。╥ntranuclear inclusion body disease，INIBD)， 是一種進(jìn)展緩慢且致死的神經(jīng)退行性疾病，其病理學(xué)特征是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官的細(xì)胞中存在嗜酸性玻璃樣核內(nèi)包涵體[1-2]。NIID臨床表現(xiàn)多樣，主要包括錐體和錐體外系癥狀、認(rèn)知功能減退、癲癇發(fā)作、小腦共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)功能障礙等[2]?，F(xiàn)報(bào)告1例以精神行為異常、認(rèn)知功能減退、發(fā)作性腦病、卒中樣發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的成人散發(fā)型NIID患者，分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變及皮膚病理學(xué)特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者69歲，女，因“精神行為異常、認(rèn)知功能下降2年余，左側(cè)肢體乏力、神志障礙、發(fā)熱2 d”于2018年8月入院?；颊哂?016年9月因受涼出現(xiàn)咳嗽，自行服用感冒藥后癥狀緩解。2 d后患者突然出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)，反應(yīng)遲鈍，近記憶力減退，無(wú)偏癱、偏盲、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，于我科住院，予以免疫球蛋白、護(hù)腦、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、抗病毒、抗感染等對(duì)癥治療后，精神癥狀較前好轉(zhuǎn)后出院。2017年1月，患者再次出現(xiàn)類似癥狀，表現(xiàn)為自言自語(yǔ)、幻覺(jué)，覺(jué)得身邊有很多人，別人衣服上有奇怪的東西，自知力下降，并有當(dāng)眾脫衣褲行為，與人溝通喜怒無(wú)常，同時(shí)伴有視力及聽(tīng)力下降。2018年8月8日，患者在吃中飯時(shí)突然出現(xiàn)左側(cè)肢體乏力，神志不清，被送往當(dāng)醫(yī)院住院治療。住院期間有發(fā)熱，體溫39℃，予以對(duì)癥治療之后（具體不詳），患者意識(shí)逐漸清晰，左側(cè)肢體仍乏力，精神癥狀、記憶力下降均較前加重。進(jìn)食困難，大小便不自知，為求進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至我院。既往2009年有腦梗死病史，無(wú)后遺癥。個(gè)人史、月經(jīng)婚育史及家族史無(wú)特殊。

入院查體：體溫:37℃，脈搏:68次/min，呼吸:20次/min，血壓:188/88 mm Hg。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕羅音，心臟、腹部體查無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)體查：神志嗜睡，言語(yǔ)含糊，思維混亂，記憶力、定向力差，計(jì)算力下降，理解力下降，自知力下降，右側(cè)肢體可見(jiàn)活動(dòng)，左側(cè)肢體肌力2級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗(yàn)、閉目難立征、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)粗測(cè)均不能配合，余體查無(wú)異常。

2016年9月住院輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、乙肝兩對(duì)半、肌酸激酶及同工酶、凝血功能、血脂、甲功三項(xiàng)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、血氨、血乳酸、術(shù)前抗體、EB病毒抗體、腎內(nèi)科結(jié)締組織病全套，血管炎全套，腫瘤全套、結(jié)核抗體等檢查，結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。腰穿腦脊液檢查：壓力100 mm H2O；常規(guī)、生化、免疫、三大染色及細(xì)胞學(xué)結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。腦電圖：①背景異常：左右對(duì)稱，右側(cè)波幅較左側(cè)明顯；②背景β、θ波均增多。

2017年住院輔助檢查：腰穿腦脊液檢查：壓力180 mm H2O；常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)結(jié)果未見(jiàn)明顯異常。腦脊液病毒性腦炎、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體陰性。腦電圖：右側(cè)慢活動(dòng)增多。視覺(jué)誘發(fā)電位：雙側(cè)視覺(jué)通路傳導(dǎo)異常改變，雙側(cè)眼VEP檢查雙側(cè)OZP100波潛伏期延長(zhǎng)、波幅減低，波形分化、重復(fù)性差。

2016年至2018年頭顱影像學(xué)均示腦白質(zhì)廣泛異常信號(hào)，DWI上皮層下區(qū)高信號(hào)呈動(dòng)態(tài)變化（見(jiàn)圖1）。取左小腿外踝上約10 cm處皮膚組織完善皮膚活檢，結(jié)果示細(xì)胞核內(nèi)可見(jiàn) P62、泛素抗體強(qiáng)陽(yáng)性染色的包涵體（見(jiàn)圖2）。

2016、2017年，治療上均予以免疫球蛋白、抗病毒、護(hù)腦、改善循環(huán)、補(bǔ)充B族維生素等對(duì)癥治療。2018年，予以丁苯酞注射液、護(hù)腦、改善循環(huán)、補(bǔ)充B族維生素等對(duì)癥治療。患者癥狀均有所好轉(zhuǎn)。

2 討論

NIID是一種罕見(jiàn)的多系統(tǒng)慢性進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病。1968年，LINDENBERG[3]首次報(bào)告了 1例28歲男性患者，于兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩、精神行為異常、小腦性共濟(jì)失調(diào)等癥狀，尸檢發(fā)現(xiàn)了大腦神經(jīng)元及內(nèi)臟細(xì)胞中存在大量典型的嗜酸性核內(nèi)包涵體。1980年，SUNG等[4]報(bào)告了1例癥狀相似的患者，尸檢中發(fā)現(xiàn)了同樣的包涵體。當(dāng)時(shí)將這一類疾病命名為 “神經(jīng)元核內(nèi)透明質(zhì)包涵體?。∟IHID)”。

圖1 影像學(xué)動(dòng)態(tài)改變 A：2016年9月29日，DWI顯示雙側(cè)額顳葉、外囊及右枕葉皮髓質(zhì)交界處見(jiàn)斑條狀高信號(hào)；B：2017年1月17日，DWI顯示雙側(cè)額顳葉、外囊及雙側(cè)枕葉皮髓質(zhì)交界處見(jiàn)斑條狀高信號(hào)；C：2018年8月18日，DWI顯示雙側(cè)額顳葉、外囊及雙側(cè)枕葉皮髓質(zhì)交界處見(jiàn)斑條狀高信號(hào)

圖2 免疫組織化學(xué)染色：A、B：部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和纖維細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)可見(jiàn)圓形或類圓形包涵體，P62抗體染色陽(yáng)性（箭頭）；C：泛素抗體染色強(qiáng)陽(yáng)性的包涵體（箭頭）

目前國(guó)內(nèi)報(bào)告并不多，結(jié)合本例共為6例，均為女性，年齡60～74歲，其中1例有可疑家族史，余為散發(fā)型。臨床表現(xiàn)為反復(fù)頭暈發(fā)作 （1/6），反復(fù)發(fā)作性意識(shí)障礙（3/6），精神行為異常（3/6）、肢體無(wú)力（4/6）、消化道癥狀（4/6）、認(rèn)知功能障礙（5/6）。由此總結(jié)我國(guó)患者常為反復(fù)發(fā)作形式起病，并可能以認(rèn)知功能障礙、惡心嘔吐、肢體無(wú)力為主要表現(xiàn)，但這還需大樣本研究來(lái)驗(yàn)證。

NIID可在任何年齡段發(fā)病，TAKAHASHI-FUJIGASAKI[5]將NIID分為嬰兒型、青少年型和成人型，在成人型中又分為散發(fā)型及家族型。不同亞型臨床特征各異，其中成人散發(fā)型NIID發(fā)病年齡常為51～76歲，94.7%的患者以癡呆為首發(fā)癥狀和主要臨床表現(xiàn)，意識(shí)障礙占39.5%，肌無(wú)力占27%，異常行為占26.3%，另有21%的成人散發(fā)型NIID的患者表現(xiàn)出亞急性發(fā)作性腦病的特征癥狀:發(fā)燒、頭痛、嘔吐和意識(shí)障礙[1，5]。本例NIID患者為成人散發(fā)型，主要表現(xiàn)為癡呆、精神行為異常、意識(shí)障礙、發(fā)作性腦病等癥狀，是成人散發(fā)型NIID的常見(jiàn)表現(xiàn)。但在本例患者初診時(shí)，我們?cè)稍\為病毒性腦膜炎、自身免疫性腦炎。因此，NIID的高度異質(zhì)性易導(dǎo)致漏診誤診。

影像學(xué)檢查在NIID的診斷中可能成為重要的突破口。NIID的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為DWI上皮髓交界處（U型纖維)出現(xiàn)有高信號(hào)，這種征象隨著疾病進(jìn)展，病灶將不斷地沿皮層向后延伸，不會(huì)向髓質(zhì)深部延伸；在T2WI及FLAIR序列上顯示廣泛的腦白質(zhì)高信號(hào)[6-7]，影像科醫(yī)生容易誤認(rèn)為急性脫髓鞘改變。陳為安等[8]命名為皮層下綢帶征、尿布征，NIID另一特征性MRI影像，為小腦萎縮，小腦蚓部旁及小腦中腳可見(jiàn)高信號(hào)[9]。

NIID的病理特征為嗜酸性核內(nèi)包涵體，其廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)臟細(xì)胞。神經(jīng)元包涵體呈圓形，直徑1.5～10 μm，位于核仁附近，泛素化及P62均為陽(yáng)性，電鏡下顯示為無(wú)膜結(jié)構(gòu)的致密纖維物質(zhì)[1]。早期的NIID病例多為通過(guò)尸檢、直腸活檢及腓腸神經(jīng)活檢進(jìn)行確診。然而，直腸活檢有穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，腓腸神經(jīng)活檢只適用于有感覺(jué)障礙的患者。直到2011年SONE等[9]報(bào)告了在皮膚活檢的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和汗腺細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性的核內(nèi)包涵體，這些核內(nèi)包涵體泛素化陽(yáng)性，且電鏡顯示這些核內(nèi)包涵體特征與神經(jīng)元細(xì)胞中的相同[10]。從此確定了皮膚活檢在NIID診斷的重要作用。

目前NIID無(wú)明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)目前文獻(xiàn)資料，以下條件可作為診斷參考標(biāo)準(zhǔn)：①中樞神經(jīng)+周圍神經(jīng)+自主神經(jīng)受累3組癥狀；②皮層下綢帶征、尿布征，影像學(xué)以DWI在皮髓質(zhì)交界處持續(xù)性高信號(hào)為主；③皮膚活檢顯示嗜酸性核內(nèi)包涵體；④排除其他類似有類似影像表現(xiàn)疾病。本病目前無(wú)特異性治療，我們使用免疫球蛋白及丁苯酞等藥物治療，患者短期療效可，長(zhǎng)期療效有待觀察及進(jìn)一步研究。