鄺啟杰 劉驛 宋真 佘生林 李璇子 李海靜 畢泰勇 鄭英君

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一組病因未明的重性精神障礙，其中認(rèn)知功能障礙為其主要特征之一，近年已有不少關(guān)于SZ認(rèn)知功能的神經(jīng)影像學(xué)研究，但其具體機(jī)制仍不詳，故需進(jìn)一步研究。靜息態(tài)功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）可定位大腦異常神經(jīng)活動(dòng)區(qū)域，其中低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）[1]是靜息態(tài)fMRI的應(yīng)用之一，該方法通過(guò)檢測(cè)血氧水平依賴（blood oxygenation level-dependent，BOLD）信號(hào)反映大腦自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)強(qiáng)度。ZOU等[2]進(jìn)一步將ALFF值除以全腦全頻段振幅值的均值得出比率低頻振幅（fraction amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF），該方法因受生理噪聲影響較少而能更好地反映低頻段腦自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)。此外，有研究表明相對(duì)于分?jǐn)?shù)各向異性及灰質(zhì)密度方法，fALFF對(duì)認(rèn)知功能差異更敏感[3]。國(guó)外有研究使用fALFF方法發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者局部腦區(qū)fALFF值降低與注意力和工作記憶等認(rèn)知功能障礙有關(guān)[4-5]。國(guó)內(nèi)研究通過(guò)灰質(zhì)體積及fALFF方法提出精神分裂癥患者可能存在遺傳—腦—認(rèn)知調(diào)節(jié)通路[6]，這提示使用fALFF方法對(duì)認(rèn)知功能研究具有可行性。但這些研究納入的均為SZ慢性期患者，受藥物及病程影響明顯。故本研究納入首發(fā)精神分裂癥（first-episode schizophrenia，F(xiàn)SZ）患者，通過(guò)fALFF方法探討其認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入2016年9月至2017年7月就診于廣州市惠愛醫(yī)院的首發(fā)精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②總病程＜2年，且抗精神病藥物服用時(shí)間＜2個(gè)月；③陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）[7]評(píng)分≥60 分；④年齡15～50歲，漢族；⑤半年內(nèi)未做過(guò)電休克治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他精神疾??；②有物質(zhì)依賴或?yàn)E史（尼古丁除外）；③有癲癇病史，高熱驚厥或昏迷病史；④患有嚴(yán)重或不穩(wěn)定軀體疾病；⑤有MRI檢查禁忌證。共納入患者31例，其中因量表數(shù)據(jù)不全剔除3例。

同時(shí)通過(guò)海報(bào)招募健康對(duì)照。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)精神疾病史，不符合DSM-IV任何精神疾病的診斷；②無(wú)精神疾病家族史；③不符合精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征結(jié)構(gòu)式訪談問(wèn)卷（SIPS）任何一種狀態(tài)；④性別、年齡、受教育程度與患者相匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入對(duì)照者35名，其中因量表數(shù)據(jù)不全剔除2名。

該研究得到廣州市惠愛醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀及認(rèn)知功能評(píng)定 采用PANSS評(píng)估患者精神病性癥狀嚴(yán)重程度。采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn) （repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[8]評(píng)估所有受試者的認(rèn)知功能情況，該測(cè)驗(yàn)由5個(gè)因子組成，包括即刻記憶（詞匯記憶和故事復(fù)述）、視覺廣度（圖形描摹和線條定位）、言語(yǔ)功能（圖片命名和語(yǔ)義流暢性）、注意（數(shù)字廣度和符號(hào)數(shù)字匹配測(cè)試）、延時(shí)記憶（詞匯回憶、詞匯再認(rèn)、故事回憶和圖形回憶）。量表評(píng)估由2名工作3年以上精神科醫(yī)生經(jīng)過(guò)量表系統(tǒng)培訓(xùn)后完成。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)采集 采用 Philips 3.0T MRI掃描儀進(jìn)行腦功能成像。掃描過(guò)程要求被試保持清醒、閉眼、靜臥，盡可能不想任何事。掃描采用快速自旋回波T2加權(quán)序列及靜息態(tài)平面回波血氧水平依賴的功能磁共振序列，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間為2 s，回波時(shí)間為30 ms，掃描層數(shù)為33，層厚為4 mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，視野 192 mm×192 mm，分辨率 64×64，隔層掃描，共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.2.3 fMRI數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)預(yù)處理使用RESTPLUS工具包進(jìn)行：①時(shí)間校正和頭動(dòng)校正，剔除平動(dòng)距離大于2 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)角度大于2°的被試，同時(shí)去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)；②空間標(biāo)準(zhǔn)化：將fMRI數(shù)據(jù)匹配到蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的標(biāo)準(zhǔn)空間模板；③使用8 mm ×8 mm×8 mm的半高寬高斯內(nèi)核進(jìn)行卷積平滑；④去線性漂移；⑤對(duì)圖像信號(hào)的頭動(dòng)參數(shù)、全腦白質(zhì)信號(hào)及腦脊液信號(hào)進(jìn)行回歸。

1.2.4 fALFF分析 使用RESTPLUS工具包對(duì)預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行ALFF分析，逐體素對(duì)全腦信號(hào)強(qiáng)度的時(shí)間序列進(jìn)行傅里葉轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換為頻域功率譜后開方，逐體素在0.01～0.08 Hz頻率譜進(jìn)行均化、開方，得出的結(jié)果便為ALFF。然后用ALFF除以所有頻率振幅的總和得出fALFF，最后再除以全腦平均fALFF即得出平均fALFF。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0，比較兩組認(rèn)知功能評(píng)分用兩樣本t檢驗(yàn)。利用SPM 12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）軟件分析fMRI數(shù)據(jù)。對(duì)兩組標(biāo)準(zhǔn)化fALFF圖進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)以分析患者差異腦區(qū)，結(jié)果使用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）校正，校正后P＜0.01 且體素＞10的區(qū)域?yàn)椴町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然后采用REST軟件[9]提取患者組fALFF值差異腦區(qū)峰值點(diǎn)為中心、半徑為6 mm的感興趣區(qū)域fALFF值?；颊卟町惸X區(qū)內(nèi)fALFF值與認(rèn)知功能評(píng)分的關(guān)系使用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及患者臨床特征見表1?；颊呓M與對(duì)照組性別（χ2=0.46，P=0.50）、年齡（t=0.20，P=0.56）、受教育年限（t=0.59，P=0.67）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 FSZ患者組與對(duì)照組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料與臨床特征

2.2 認(rèn)知功能RBANS中，兩組間即刻記憶 （t=4.28，P＜0.01）、視覺廣度（t=2.56，P=0.01）、言語(yǔ)功能（t=3.40，P=0.01）、注意（t=2.21，P=0.03）、延時(shí)記憶（t=3.62，P=0.01）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 FSZ患者組與對(duì)照組認(rèn)知功能評(píng)分

2.3 fALFF分析與對(duì)照組相比，患者組在雙側(cè)中央旁小葉、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、左側(cè)中央后回、左側(cè)顳上回、左側(cè)中央溝蓋的fALFF值降低（P＜0.01，F(xiàn)DR校正），未發(fā)現(xiàn)fALFF值升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域。見表3及圖1。

表3 FSZ患者組與對(duì)照組比較fALFF值降低的腦區(qū)

圖1 首發(fā)精神分裂癥患者 fALFF值降低腦區(qū)的分布。較之對(duì)照組，F(xiàn)SZ患者fALFF值降低的腦區(qū)位于雙側(cè)中央旁小葉、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、左側(cè)中央后回、左側(cè)顳上回、左側(cè)中央溝蓋（P＜0.01，F(xiàn)DR校正）。紅色提示fALFF值增高的腦區(qū)；藍(lán)色提示fALFF值降低的腦區(qū)。下方條狀圖示為t值

2.4 患者組認(rèn)知功能評(píng)分與fALFF值的關(guān)系患者左側(cè)中央后回（BA 3）fALFF值與即刻記憶得分呈負(fù)相關(guān) （r=-0.39，P=0.04），但其他差異腦區(qū)fALFF值與認(rèn)知功能評(píng)分間的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

認(rèn)知功能是將外界信息轉(zhuǎn)化為心理活動(dòng)，從而獲取知識(shí)或應(yīng)用知識(shí)的能力，主要包括記憶、語(yǔ)言、注意以及執(zhí)行功能等方面。本研究使用RBANS評(píng)估受試者認(rèn)知功能，既往RBANS已在SZ研究中得到廣泛應(yīng)用且具有良好的信度及效度[10]。本研究顯示FSZ患者認(rèn)知功能較對(duì)照者全面下降，這與既往所報(bào)告的結(jié)果一致[11-12]，表明SZ患者在疾病早期認(rèn)知功能已受損。然而，有部分研究結(jié)果提示SZ在視覺廣度功能上未見明顯損傷[13-14]，造成這種差異的原因尚不明確，可能與患者年齡、遺傳背景、未治期等因素相關(guān)。

本研究fALFF分析中，患者組中央旁小葉、中央后回、顳上回等腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)顯著降低，提示SZ患者在疾病早期廣泛腦區(qū)的神經(jīng)元已有異常自發(fā)活動(dòng)，與既往精神分裂癥ALFF研究一致[15-17]。但本研究未發(fā)現(xiàn)前額葉皮層、后扣帶回、丘腦和海馬等腦區(qū)存異常fALFF值改變[4-5]，造成這種差異可能為本研究納入的是FSZ患者，故與慢性期SZ患者相比，年齡、病程及抗精神病藥物等因素影響較小，此外，受試者的受教育年限、精神狀態(tài)等因素對(duì)研究結(jié)果也有一定影響。

本研究發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)中央后回異常自發(fā)活動(dòng)可能在即刻記憶中起作用。既往有文獻(xiàn)指出，SZ患者認(rèn)知功能障礙與額葉、顳葉、頂葉等多個(gè)腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)[4-5，18]。雖然研究已明確中央后回涉及多種神經(jīng)心理障礙[19]，但其與認(rèn)知功能關(guān)系的報(bào)告甚少，WANG等[20]通過(guò)ALFF方法發(fā)現(xiàn)SZ患者中央后回自發(fā)活動(dòng)與處理速度相關(guān)，其認(rèn)為中央后回在活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)通過(guò)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間而影響認(rèn)知功能。然而，尚未發(fā)現(xiàn)SZ患者中央后回與記憶功能相關(guān)的研究結(jié)果。在其他疾病的研究中，有結(jié)果顯示分裂型人格障礙患者、腦白質(zhì)疏松癥患者左側(cè)中央后回功能與記憶功能相關(guān)[21-22]。AHMED等[23]對(duì)后皮質(zhì)萎縮患者的研究結(jié)果顯示，左側(cè)中央后回與即刻記憶、延時(shí)記憶及注意力相關(guān)，其推測(cè)中央后回可能通過(guò)引導(dǎo)注意力的作用而在記憶方面起效，依據(jù)為：①在結(jié)構(gòu)上，中央后回為頂葉的組成部分，既往研究顯示大腦側(cè)頂葉皮層的記憶和注意力加工腦區(qū)在解剖上有共同定位[24-25]；②在功能上，有文獻(xiàn)顯示頂葉在注意加工以及記憶加工方面都有重要作用[26]，故中央后回可能通過(guò)將注意力引導(dǎo)至目標(biāo)上 （自上而下的注意）而增強(qiáng)目標(biāo)信息的皮層表象來(lái)強(qiáng)化記憶[27-28]，從而影響記憶功能。近年，YU等[29]通過(guò)腦電圖發(fā)現(xiàn)正常受試者中央后回在視覺注意的早期神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，證明了中央后回在注意加工中的作用，這為中央后回通過(guò)注意影響記憶的假設(shè)提供了依據(jù)。既往SZ記憶功能的研究更多地認(rèn)為前額葉皮層、后頂葉皮層和后扣帶回等腦區(qū)與記憶功能相關(guān)[5，18]，但本研究中患者這些腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)與對(duì)照組相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且受樣本量所限，未能行全腦間相關(guān)分析，因此未能發(fā)現(xiàn)以上腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)與記憶相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)腦自發(fā)活動(dòng)與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性，雖然未能明確中央后回自發(fā)活動(dòng)與即刻記憶間的神經(jīng)機(jī)制，但可能為SZ記憶障礙提出了新的潛在機(jī)制。本研究納入首次發(fā)作的SZ患者作為研究對(duì)象，采用fALFF方法，顯著減少了抗精神病藥物、病程以及生理噪聲對(duì)腦功能結(jié)果的影響，故結(jié)果較慢性期SZ研究更為可靠。但本研究存在一定的局限性，如受樣本量所限而無(wú)法設(shè)置視覺廣度正常的SZ亞組作為對(duì)照和進(jìn)行全腦間相關(guān)分析，此外本研究?jī)H使用單模態(tài)方法而全面性稍欠缺。因此，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量及采用多模態(tài)方法來(lái)探討SZ患者認(rèn)知功能障礙的機(jī)制。