孫樹梅

流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，流感病毒屬于正黏病毒科，是單股、負(fù)鏈、分節(jié)段的RNA病毒；根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白分為甲、乙、丙、?。ɑ駻、B、C、D）4型。流感病毒的易變性和不可預(yù)知性，常造成流感的暴發(fā)流行，甚至造成全球范圍的大流行。在季節(jié)性流感流行期間，兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群，世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，全球每年20%～30%的兒童罹患季節(jié)性流感，約30%的流感兒童發(fā)生并發(fā)癥（中耳炎等）［1］。根據(jù)國(guó)家流感網(wǎng)站數(shù)據(jù)，我國(guó)在2017年及2018年也出現(xiàn)流感流行的小高峰［2］。WHO數(shù)據(jù)顯示，在過去的11個(gè)流感流行季節(jié)（簡(jiǎn)稱流感季）中，高流感季個(gè)別兒童流感年感染率高達(dá)50%左右，其中5～9歲兒童感染率最高，5歲以下兒童流感相關(guān)住院率最高，重癥和死亡病例常發(fā)生在2歲以下兒童［1，3］。

為提高兒童流感的預(yù)防、診斷及治療水平，減輕并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)專家制定了《兒童流感診斷與治療專家共識(shí)（2015年版）》［4］；國(guó)家衛(wèi)健委每年發(fā)布《流行性感冒診療方案》，現(xiàn)已更新至2018年版［5］；美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心和美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）已連續(xù)數(shù)年修訂了《兒童流感的預(yù)防與控制建議》，重點(diǎn)針對(duì)流感預(yù)防、疫苗使用、抗病毒藥物應(yīng)用提出建議；美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）也發(fā)布了《季節(jié)性流感的診斷治療預(yù)防與暴發(fā)處理2018版》，其對(duì)流感的檢測(cè)、診斷、治療，以及對(duì)抗病毒藥物的使用進(jìn)行了規(guī)范［6］。本文結(jié)合上述國(guó)內(nèi)外指南進(jìn)展，重點(diǎn)對(duì)AAP感染性疾病委員會(huì)新發(fā)布的《兒童流感的預(yù)防與控制（2018—2019年）》［7］更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀，尤其是對(duì)其他指南沒有規(guī)范涉及的流感疫苗的接種進(jìn)行重點(diǎn)解讀，以期對(duì)兒童流感的預(yù)防與治療推薦的最佳方案進(jìn)行歸納與延展，為全科醫(yī)生預(yù)防與控制兒童流感提供幫助。

1 流感疫苗接種是預(yù)防兒童流感的最重要手段

1.1 接種流感疫苗的意義 流感疫苗接種是預(yù)防流感病毒感染及其嚴(yán)重并發(fā)癥的最有效手段，能全面預(yù)防流感發(fā)生以及降低患病率?！秲和鞲械念A(yù)防與控制（2018—2019年）》指出，在美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）歷史統(tǒng)計(jì)中，80%～85%的死亡發(fā)生在未接種流感疫苗的6月齡以上兒童中；超過1/2的死亡患兒有≥1種的潛在疾病，增加了嚴(yán)重流感相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；在需要入住ICU的患兒中，接種流感疫苗使經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)的嚴(yán)重、致命的流感發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了3/4。對(duì)2018—2019年流感季，AAP推薦在流感季之前和流感季期間常規(guī)使用流感疫苗，即使社區(qū)流行流感病毒后接種流感疫苗也無禁忌；一旦獲得當(dāng)?shù)氐募竟?jié)性流感疫苗，兒科醫(yī)生或疫苗管理人員應(yīng)鼓勵(lì)盡早接種，藥物預(yù)防不應(yīng)被視為疫苗接種的替代品；在獲得流感疫苗后，兒童最好在流感季節(jié)到來前盡快接種第1劑流感疫苗，以便在≥4周后有足夠的時(shí)間接種第2劑流感疫苗，在整個(gè)流感季內(nèi)接種流感疫苗均是有效預(yù)防流感的重要策略［8-10］。

1.2 接種人群 建議6月齡以上的兒童及青少年每年接種流感疫苗，未批準(zhǔn)流感疫苗用于6月齡以下的嬰兒［11］。鑒于患有某些潛在疾病的兒童和青少年的流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，《兒童流感的預(yù)防與控制（2018—2019年）》推薦有以下潛在疾病的人群尤其需要接種流感疫苗：哮喘或其他慢性肺??；血流動(dòng)力學(xué)顯著的心臟??；免疫抑制障礙或正在進(jìn)行免疫抑制障礙的治療；HIV感染；鐮狀細(xì)胞性貧血和其他血紅蛋白病；患需要長(zhǎng)期服用阿司匹林或含水楊酸鹽藥物的疾病，包括幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎或川崎病，如果感染流感，可能會(huì)使兒童患瑞氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加；慢性腎功能不全；慢性代謝性疾病，包括糖尿??；任何可能危害呼吸功能或處理分泌物或增加誤吸風(fēng)險(xiǎn)的疾病，如神經(jīng)發(fā)育障礙、脊髓損傷、癲癇發(fā)作或神經(jīng)肌肉異常等。

為防止流感傳播給有感染風(fēng)險(xiǎn)的人群，除非有禁忌證，否則應(yīng)確保以下人群接種疫苗：5歲以下與各年齡段高危兒童家庭密切接觸者及家庭外護(hù)理提供者，免疫抑制人群的密切接觸者，所有衛(wèi)生保健人員（HCP）［12］。在預(yù)防流感和減少與衛(wèi)生保健有關(guān)的流感感染中，HCP接種流感疫苗是關(guān)鍵的步驟，因?yàn)镠CP經(jīng)常在臨床環(huán)境中接觸患流感高風(fēng)險(xiǎn)的患者，《兒童流感的預(yù)防與控制（2018—2019年）》建議對(duì)所有HCP強(qiáng)制性接種流感疫苗，這對(duì)于提高患者的安全性是道德、公正和必要的；在哺乳期，接種流感疫苗對(duì)母親及其嬰兒均是安全的。有研究顯示，如果父母已經(jīng)接種流感疫苗，則其子女在季節(jié)性流感中也被免疫的可能是其他人群的2.77倍〔95%CI（2.74，2.79）〕。即使母親或嬰兒患有流感，也應(yīng)鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，如果母親或嬰兒病情嚴(yán)重以致無法進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，母親應(yīng)該吸出母乳進(jìn)行喂養(yǎng)［13-15］。

1.3 流感疫苗型別 流感疫苗分為滅活疫苗（IIV）以及減毒活疫苗（LAIV），因不同流感季的主要流行病毒株不同，流感引起的兒童住院率和病死率也不同［16-17］。《兒童流感的預(yù)防與控制（2018—2019年）》指出，根據(jù)2018年WHO以及美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，2018年感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系；AAP感染性疾病委員會(huì)仔細(xì)回顧和考慮了目前所有可獲得的流感疫苗的有效性數(shù)據(jù)，并根據(jù)流行趨勢(shì)及時(shí)更新了部分疫苗類別：2018—2019年的三價(jià)IIV疫苗包含甲型流感病毒中的H1N1、H3N2（更新）及乙型流感病毒中的Victoria系（更新），四價(jià)IIV疫苗在上述基礎(chǔ)上還包含另一種乙型流感病毒中的Yamagata系；四價(jià)IIV可以提供比三價(jià)IIV更廣泛的B型流感病毒株的保護(hù)，是任何與嚴(yán)重免疫功能低下者（即處于保護(hù)環(huán)境中的人）密切接觸者的首選疫苗［18］。在2018—2019年流感季，推薦三價(jià)或四價(jià)IIV作為兒童接種疫苗的首選，并建議兒童不應(yīng)為了獲得特定的疫苗產(chǎn)品而延遲接種，且任何可獲得的、適宜的三價(jià)或四價(jià)流感疫苗均可使用，盡管AAP和CDC均支持在2018—2019年流感季可以使用LAIV，但在既往流感季中LAIV抗甲型流感病毒中的H1N1的有效性差于IIV［19-20］，且對(duì)于即將到來的這一流感季的甲型流感病毒中的H1N1的有效性尚不清楚?！秲和鞲械念A(yù)防與控制（2018—2019年）》推薦可以為拒絕接種IIV的兒童以及年齡2歲及以上沒有任何潛在慢性疾病的兒童接種四價(jià)LAIV，但對(duì)于免疫功能嚴(yán)重低下兒童，理論上仍存在LAIV感染風(fēng)險(xiǎn)者，接種IIV優(yōu)于LAIV；使用標(biāo)準(zhǔn)的感染控制方法接種LAIV的HCP可以繼續(xù)在醫(yī)院的大多數(shù)科室中工作，包括NICU和一般腫瘤病房；盡管沒有關(guān)于LAIV從免疫接種者傳播至免疫功能低下者的報(bào)告，仍應(yīng)該限制最近接種LAIV的人接觸免疫接種后7 d內(nèi)免疫功能嚴(yán)重低下的患者；因?yàn)長(zhǎng)AIV對(duì)這些抗病毒藥物敏感，若免疫功能低下宿主出現(xiàn)癥狀性LAIV感染，可以給予奧司他韋或扎那米韋。

1.4 流感疫苗接種的方法 《兒童流感的預(yù)防與控制（2018—2019年）》推薦9歲以上的兒童只需要接種1劑流感疫苗；6月齡～8歲兒童需遵循以下方案：在本次接種前，如果接種過少于2劑的任何三價(jià)或四價(jià)流感疫苗（包括IIV或LAIV），則2次接種（第1劑與第2劑之間）的時(shí)間間隔應(yīng)至少為4周；如果以前接種過≥2劑任何三價(jià)或四價(jià)流感疫苗（IIV或LAIV），則接種1劑流感疫苗。當(dāng)應(yīng)接種2劑流感疫苗而只接種1劑時(shí)，則兒童接受的抗原不足以對(duì)抗額外的乙型流感病毒。對(duì)于2018—2019年流感季，三價(jià)IIV和四價(jià)IIV均可用于肌肉注射。

1.5 禁忌證和注意事項(xiàng) 對(duì)疫苗任何成分過敏或嚴(yán)重過敏是流感疫苗接種的唯一禁忌證；伴或不伴發(fā)熱的輕微疾病不是接種流感疫苗的禁忌證，特別是在患有輕度上呼吸道感染癥狀或過敏性鼻炎的兒童；對(duì)雞蛋過敏程度不同的兒童均可接種IIV或LAIV［21-22］，除了所有疫苗的推薦注意事項(xiàng)外，無需額外的注意事項(xiàng)；《兒童流感的預(yù)防與控制（2018—2019年）》推薦因任何原因?qū)α鞲幸呙绲娜魏纬煞钟屑韧^敏反應(yīng)的兒童應(yīng)由過敏癥專家進(jìn)行評(píng)估，以確定將來接種疫苗是否合適；患有中度至重度發(fā)熱性疾病的兒童在疾病康復(fù)之前不應(yīng)接種疫苗。接種四價(jià)IIV不良事件的發(fā)生頻率與接種三價(jià)IIV相當(dāng)，最常見的不良事件是局部注射部位疼痛和壓痛，10%～35%的2歲以下兒童在免疫接種后24 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，但在大齡兒童和成人中很少發(fā)生［7］；可能會(huì)出現(xiàn)輕微的全身癥狀，如惡心、嗜睡、頭痛、肌肉酸痛和寒戰(zhàn)。最常見的全身性不良事件是嗜睡、易激惹、食欲不振、疲勞、肌肉酸痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛和胃腸道癥狀。在接種流感疫苗時(shí)需警惕格林-巴利綜合征（GBS）病史，無嚴(yán)重流感高風(fēng)險(xiǎn)且在流感疫苗接種后6周內(nèi)已知發(fā)生GBS的人通常不應(yīng)接種疫苗。

LAIV的禁忌證及注意事項(xiàng)相對(duì)較多，《兒童流感的預(yù)防與控制（2018—2019年）》提示以下人群不應(yīng)接種LAIV：2歲以下兒童；根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷，患有中度至重度發(fā)熱性疾病的兒童；在既往12個(gè)月內(nèi)有反復(fù)喘息病史或有醫(yī)學(xué)干預(yù)的喘息發(fā)作史的2～4歲兒童，因?yàn)槊庖呓臃N后喘息發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)有可能增加，建議使用IIV而不是LAIV；患有哮喘的兒童；患有已知或疑似免疫缺陷疾病或正在接受免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療的兒童；接受阿司匹林或其他水楊酸鹽治療的兒童；所患疾病可能危害呼吸功能或分泌物處理或可能增加誤吸風(fēng)險(xiǎn)的兒童，如神經(jīng)發(fā)育障礙、脊髓損傷、癲癇或神經(jīng)肌肉異常；如果在LAIV免疫接種后5～7 d內(nèi)需行抗病毒藥物治療，可能需要進(jìn)行再免疫，因?yàn)榭共《舅幬飳?duì)LAIV的病毒復(fù)制和免疫原性有潛在影響；患有潛在慢性疾病包括代謝性疾病、糖尿病、肺部或心血管系統(tǒng)的其他慢性疾病、腎功能不全或血紅蛋白病的兒童，LAIV在這些人群中的安全性尚未確定，這在LAIV的說明書中有警告。如果接種疫苗產(chǎn)生的保護(hù)性獲益超過任何風(fēng)險(xiǎn)，建議可以在存在注意事項(xiàng)的情況下接種疫苗。

2 抗流感病毒的藥物預(yù)防是預(yù)防流感的重要輔助手段

疫苗接種是預(yù)防感染的首選方法，目前獲得許可的抗病毒藥物是流感疫苗接種的重要輔助手段，在CDC定義的流感暴發(fā)期，建議在出現(xiàn)以下情況時(shí)可以進(jìn)行藥物預(yù)防：對(duì)流感疫苗有禁忌證且具有流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)；流感疫苗接種后2周內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)兒童，在達(dá)到最佳免疫力之前可以進(jìn)行藥物預(yù)防；未接種疫苗且可能會(huì)持續(xù)密切接觸處于高風(fēng)險(xiǎn)或未滿24月齡的、未進(jìn)行免疫接種的嬰幼兒的家庭成員或HCP；在有免疫低下等高風(fēng)險(xiǎn)兒童的封閉機(jī)構(gòu)環(huán)境中工作而未進(jìn)行免疫接種的工作人員；作為前面敘述的有慢性潛在疾病的高風(fēng)險(xiǎn)兒童接種疫苗的補(bǔ)充預(yù)防手段；疫苗接種后可能未產(chǎn)生充足的保護(hù)性免疫反應(yīng)的兒童；受感染者的家庭成員和密切接觸者，可以將其作為暴露后的預(yù)防；當(dāng)社區(qū)中的流行病毒株與季節(jié)性流感疫苗株不匹配時(shí)，藥物預(yù)防用于并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的兒童及其家人、密切接觸者以及HCP。兒科醫(yī)生應(yīng)告知患兒家長(zhǎng)抗病毒藥物相關(guān)的毒性，濫用可能會(huì)限制其可用性，抗病毒藥物對(duì)控制流感很重要，但不能替代流感疫苗。

3 及時(shí)快速診斷及早期的抗病毒藥物治療是治療流感最主要的策略

兒科醫(yī)生應(yīng)及時(shí)識(shí)別疑似感染流感的患兒，以便需要時(shí)及時(shí)開始抗病毒藥物治療，抗病毒藥物治療應(yīng)該在疾病發(fā)作后盡快實(shí)施，不應(yīng)該在獲得確定的流感檢測(cè)結(jié)果后延遲治療，因?yàn)樵缙谥委煵拍塬@得最佳預(yù)后并降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率?？共《舅幬镏委煆?qiáng)調(diào)早期，在癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)對(duì)患兒進(jìn)行抗病毒藥物治療的效果最好，但對(duì)于患有嚴(yán)重疾病或有并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的患兒，在癥狀出現(xiàn)48 h后仍應(yīng)考慮抗病毒藥物治療［23-25］?！秲和鞲械念A(yù)防與控制（2018—2019年）》推薦無論流感疫苗接種情況如何，均應(yīng)盡早向以下人群提供抗病毒藥物治療：疑似流感住院的兒童；無論癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短，因流感導(dǎo)致嚴(yán)重的、復(fù)雜的或進(jìn)行性疾病而住院的兒童；疑似流感且并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的兒童。兒科抗病毒藥物治療原則［4，26］：凡實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢查確認(rèn)或臨床高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴(yán)重程度如何，均應(yīng)在發(fā)病48 h內(nèi)給予治療；實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢查確認(rèn)或臨床高度懷疑流感的住院患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48 h后標(biāo)本流感病毒檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，也推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療。以下為《兒童流感的預(yù)防與控制（2018—2019年）》推薦的考慮使用抗病毒藥物治療的指征：臨床懷疑流感并存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)?。?8 h病情無改善和48 h后標(biāo)本流感病毒檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的流感門診患兒；臨床高度懷疑流感或?qū)嶒?yàn)室病原學(xué)檢查確認(rèn)為流感、無并發(fā)癥高危因素、發(fā)?。?8 h，但希望縮短病程并降低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性；與流感高?；颊哂忻芮薪佑|史的門診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物治療；其中癥狀顯著且持續(xù)時(shí)間＞48 h的患兒也可以從抗病毒藥物治療中獲益。

WHO和CDC最近發(fā)布的病毒監(jiān)測(cè)和耐藥性數(shù)據(jù)顯示：2018—2019年大部分可能導(dǎo)致流感的病毒仍然對(duì)奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋敏感?？诜W司他韋仍然是治療流感的首選抗病毒藥物，治療療程推薦5 d；如果母乳喂養(yǎng)的母親需要使用抗病毒藥物，則優(yōu)選口服奧司他韋治療，沒有一種抗病毒藥物是需要停止母乳喂養(yǎng)的。吸入性扎那米韋是治療無慢性呼吸道疾病患者的替代方案；對(duì)于不能口服或腸內(nèi)給予奧司他韋的患兒或?qū)ξ胄栽敲醉f不耐受的患兒，一次性靜脈滴注帕拉米韋是第3個(gè)選擇。帕拉米韋于2017年9月被批準(zhǔn)用于治療2歲及以上兒童的急性單純性流感，用于治療2歲以上的無急性并發(fā)癥不需要住院的流感患兒；目前流行的甲型流感病毒對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺的高水平耐藥性持續(xù)存在，除非耐藥模式發(fā)生顯著變化，否則不推薦使用金剛烷類藥物［27-31］。

4 小結(jié)

流感是兒童常見病及季節(jié)性多發(fā)病，目前國(guó)內(nèi)在流感的防治中存在重治療輕預(yù)防的現(xiàn)象，對(duì)兒童接種流感疫苗重視不夠，2018年國(guó)內(nèi)指南也著重介紹了藥物的治療和預(yù)防［5］；本文通過對(duì)AAP感染性疾病委員會(huì)制定的《兒童流感的預(yù)防與控制建議（2018—2019年）》的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行闡述，旨在傳播流感預(yù)防為主的理念，指導(dǎo)全科醫(yī)生、其他醫(yī)療衛(wèi)生工作者在流感季節(jié)到來之前以及即使在流感流行期間重視兒童疫苗的接種；抗流感病毒的藥物預(yù)防作為一種預(yù)防流感的重要輔助方式，在有適應(yīng)證的兒童中推薦使用；且對(duì)存在流感疫苗適應(yīng)證的患兒應(yīng)盡早應(yīng)用流感疫苗，預(yù)防與治療相互補(bǔ)充，協(xié)同起效，以期對(duì)兒童在整個(gè)流感季節(jié)提供全程保護(hù)。

本文無利益沖突。