陳光耀，胡琪，徐愿，馬驍，羅靜，陶慶文*

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以對(duì)稱性累及小關(guān)節(jié)為主要特征的自身免疫性疾病，其在人群中的發(fā)病率約為0.5%～1.0%［1］。RA的主要病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)區(qū)的滑膜炎及血管翳的形成，未經(jīng)控制的RA患者常導(dǎo)致軟骨及軟骨下的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)的畸形及功能喪失，并可導(dǎo)致關(guān)節(jié)外損害［2］。其中滑膜炎是由于炎性細(xì)胞的浸潤和其釋放的炎性遞質(zhì)所導(dǎo)致，是RA的特征性病理表現(xiàn)之一，同時(shí)亦是預(yù)測RA骨破壞、RA發(fā)作及復(fù)發(fā)的重要因素［3］。

臨床滑膜炎即在患者體格檢查中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)區(qū)腫脹，而亞臨床滑膜炎指在超聲下或核磁下發(fā)現(xiàn)滑膜炎，而在臨床體格檢查中未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹的跡象。前期研究表明，亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)依舊具有骨破壞放射學(xué)進(jìn)展，提示亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)依舊處于疾病活動(dòng)狀態(tài)［4］。而將超聲下發(fā)現(xiàn)滑膜炎的關(guān)節(jié)數(shù)目替代臨床體格檢查發(fā)現(xiàn)的關(guān)節(jié)數(shù)目進(jìn)行28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)估（DAS28）發(fā)現(xiàn)，超聲下DAS28較之于DAS28明顯增高，部分患者超聲下DAS28等級(jí)較之于DAS28增加［5］。提示亞臨床滑膜炎在RA患者的疾病活動(dòng)度評(píng)估及預(yù)后具有重要的意義。本研究擬通過肌肉骨骼超聲觀察RA患者的亞臨床滑膜炎的數(shù)目，并進(jìn)一步依據(jù)性別、年齡、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體等進(jìn)行分層分析［6］，從而探究亞臨床滑膜炎的發(fā)病特征等情況，旨在為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年4月—2018年5月于中日友好醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕病科住院及門診就診的RA患者132例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2009年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）年齡＞18周歲且＜75周歲；（3）無嚴(yán)重的畸形或關(guān)節(jié)功能喪失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎等其他風(fēng)濕性疾病；（2）合并其他重要臟器疾??；（3）關(guān)節(jié)創(chuàng)傷或關(guān)節(jié)置換患者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。本研究經(jīng)過中日友好醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)編號(hào)（2017-7），患者入組時(shí)均簽署知情同意書。

1.2 研究儀器及檢測方法 肌肉骨骼超聲由經(jīng)過相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)，并有5年以上相關(guān)從業(yè)經(jīng)歷的風(fēng)濕科醫(yī)生依據(jù)《肌肉骨關(guān)節(jié)超聲檢查規(guī)范》［8］，按照標(biāo)準(zhǔn)體位對(duì)掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)包含的28關(guān)節(jié)進(jìn)行檢查。將圖像截取存檔后由另一名有30年以上從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的超聲科主任醫(yī)師進(jìn)行確認(rèn)審核，記錄其滑膜炎數(shù)目及具體關(guān)節(jié)。由具有5年以上風(fēng)濕病科工作經(jīng)驗(yàn)的主治以上醫(yī)師檢查28關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目并記錄具體關(guān)節(jié)。統(tǒng)計(jì)所有患者關(guān)節(jié)的亞臨床滑膜炎數(shù)目。其中亞臨床滑膜炎的定義為：關(guān)節(jié)腔內(nèi)出現(xiàn)異常低回聲，不可移動(dòng)，難以壓縮。

于臨床及超聲檢查當(dāng)天，抽取患者靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。其中RF、CRP由中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科實(shí)驗(yàn)室采用速率散射免疫比濁法進(jìn)行測定，ESR由檢驗(yàn)科實(shí)驗(yàn)室使用魏氏法進(jìn)行檢測，抗CCP抗體由風(fēng)濕免疫科實(shí)驗(yàn)室采用ELISA法進(jìn)行檢測，得到數(shù)據(jù)后，將以上指標(biāo)及患者基本信息填入CRF表格中。由兩名研究生分別將臨床數(shù)據(jù)錄入Epidata數(shù)據(jù)庫中，并進(jìn)行核對(duì)。

1.3 分層方法 性別：男性，女性；年齡：18～44歲，45～59歲，60～75歲；ESR：男性正常（0～15 mm/1 h）、男性異常（＞15 mm/1 h）；女性正常（0～20 mm/1 h）、女性異常（＞20 mm/1 h）；CRP：正常（0～0.8 mg/dl），異常（＞0.8 mg/dl）；RF：陰性（＜20 U/ml），低滴度陽性（20～200 U/ml），高滴度陽性（＞200 U/ml）；抗CCP抗體：陰性（＜15 U/ml），低滴度陽性（15～200 U/ml），高滴度陽性（＞200 U/ml）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 132例RA患者中，男14例，女118例；18～44歲37例，45～59歲53例，60～75歲42例；ESR：正常43例，異常89例；CRP：正常45例，異常87例；RF：陰性34例，低滴度陽性56例，高滴度陽性42例；抗CCP抗體：陰性33例，低滴度陽性17例，高滴度陽性82例。亞臨床滑膜炎數(shù)目：無亞臨床滑膜炎患者26例，有亞臨床滑膜炎患者106例。

2.2 不同性別、年齡、臨床特征患者亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)目比較 不同性別、年齡、ESR、CRP、RF患者亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同抗CCP抗體患者亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)目比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中抗CCP抗體高滴度陽性患者亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)目多于抗CCP抗體陰性、低滴度陽性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

3 討論

抗CCP抗體是一種環(huán)狀聚絲蛋白的多肽片段，是一種以IgG型為主的抗體，對(duì)RA的診斷具有較高的靈敏度與特異度，在RA的臨床診斷與鑒別診斷中有著重要的意義，其作為一項(xiàng)重要指標(biāo)被納入ACR/EULAR 2009年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。臨床文獻(xiàn)表明，抗CCP抗體不僅在診斷中具有極為重要的意義，對(duì)患者的預(yù)后亦具有較強(qiáng)的參考價(jià)值，如高滴度陽性抗CCP抗體RA患者更易伴隨骨破壞的發(fā)生，但抗CCP抗體與疾病活動(dòng)度之間的關(guān)系目前尚有爭議［10］。試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體的產(chǎn)生與滑膜炎的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)［11］。

表1 不同性別、年齡、臨床特征患者亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)目比較〔M（P25，P75），個(gè)〕Table 1 Number of joints with subclinical synovitis in RA patients by gender，age and clinical characteristics

肌肉骨骼超聲因其簡便、價(jià)廉、無放射并可在掃描過程中根據(jù)要求改變體位，因而被廣泛應(yīng)用于臨床RA的評(píng)估，而灰階超聲能夠較好地觀察滑膜增生，較之于臨床體格檢查更為靈敏，是評(píng)價(jià)亞臨床滑膜炎的理想工具之一［12］。本試驗(yàn)依據(jù)常見的影響RA的因素性別、年齡、ESR、CRP、RF及抗CCP抗體進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體患者亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)目存在一定差異，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體高滴度陽性患者較抗CCP抗體陰性、低滴度陽性患者亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)目明顯增多，提示高滴度陽性抗CCP抗體可能是亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)目增加的危險(xiǎn)因素。

本研究對(duì)132例RA患者進(jìn)行超聲與臨床的滑膜炎進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)有106例患者存在亞臨床滑膜炎，提示亞臨床滑膜炎作為一種普遍狀態(tài)存在于RA患者中。既往研究表明，處于臨床緩解期（DAS28＜2.6）的RA患者關(guān)節(jié)仍可以發(fā)生放射學(xué)的進(jìn)展，結(jié)合前期研究表明，如果將亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)納入對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評(píng)價(jià)的評(píng)估，部分患者疾病活動(dòng)度等級(jí)將增高，提示亞臨床滑膜炎關(guān)節(jié)可能是影響臨床緩解期患者發(fā)生放射學(xué)進(jìn)展的重要因素，因此未來可能需要深度的臨床緩解（影像學(xué)緩解）作為RA的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［5，13-14］。

綜上所述，抗CCP抗體高滴度陽性與滑膜炎的發(fā)生存在一定聯(lián)系。因此抗CCP抗體高滴度陽性患者宜進(jìn)行超聲下亞臨床滑膜炎的觀察，從而進(jìn)一步評(píng)估RA患者的疾病活動(dòng)度。未來課題組將進(jìn)一步納入更多臨床因素，從而對(duì)影響亞臨床滑膜炎的因素進(jìn)行探究。

作者貢獻(xiàn)：陳光耀進(jìn)行病例收集、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和論文撰寫；徐愿、馬驍、羅靜進(jìn)行論文的修訂，英文的修訂；胡琪進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入工作；陶慶文進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床病例觀察及審校工作，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。