畢瑩

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

1 概述

腎病綜合征是一組常見(jiàn)腎臟疾病綜合征，近年來(lái)其發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥為主要臨床表現(xiàn)。雖然這類(lèi)疾患在臨床表現(xiàn)、代謝變化及病理生理等方面有共同規(guī)律，但由于病因、病理的不同，在臨床表現(xiàn)、機(jī)制及治療方面各有特點(diǎn)。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 蛋白尿由于分子屏障和電荷屏障的存在，在正常情況下，＞70 kD的血漿蛋白分子不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜。尿中的少量白蛋白主要依靠腎小管上皮細(xì)胞重吸收，電荷屏障破壞和分子屏障的孔徑變化，尤其是裂隙隔膜蛋白的異常，會(huì)增加腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，屏障受損，引起血漿蛋白大量漏出，形成蛋白尿。同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞對(duì)蛋白的重吸收及分解代謝能力的改變，也是蛋白尿形成的因素之一。高血壓、高蛋白飲食等導(dǎo)致腎小球壓力升高以及高灌注、高濾過(guò)，可以加重蛋白尿。膜性腎病時(shí)可有機(jī)械屏障受損，微小病變是主要為電荷屏障損傷，所漏出的蛋白種類(lèi)也不同。足細(xì)胞損傷也構(gòu)成蛋白尿形成的因素之一，其胞面存在帶有負(fù)電荷的蛋白分子，足突與腎小球基底膜分離后又可導(dǎo)致機(jī)械屏障通透性增加。尿液中以白蛋白和與白蛋白近似分子量的蛋白為主。纖維蛋白原、α1-巨球蛋白和α2-巨球蛋白等分子量巨大，無(wú)法透過(guò)濾過(guò)膜。

2.2 低蛋白血癥最主要的原因是大量白蛋白從尿液中丟失。蛋白丟失后，肝臟代償性合成白蛋白增加，但增加的程度不足以代償?shù)鞍啄驅(qū)е碌牡鞍琢魇?，血漿白蛋白丟失導(dǎo)致腎外白蛋白分解減低，因此血漿白蛋白水平與尿蛋白丟失量并不平行。

2.3 水腫首先出現(xiàn)于皮下組織比較疏松的部位，如眼瞼、顏面，然后從腳踝開(kāi)始波及下肢，為凹陷性水腫，逐漸波及全身，出現(xiàn)胸腹腔等處的漿膜腔積液。組織間液的水容量增長(zhǎng)＞5 kg時(shí)，可出現(xiàn)明顯的水腫。水腫與體位明顯相關(guān)。水腫的原因與低蛋白血癥引起的血漿膠體滲透壓減低使水分進(jìn)入組織間隙有關(guān)，造成血管外鈉、水潴留。其他促進(jìn)鈉水潴留的原因還有有效循環(huán)血容量不足引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和抗利尿激素釋放增加等。因肺間質(zhì)壓力較低，患者可呈現(xiàn)肺水腫表現(xiàn)?；颊叱霈F(xiàn)單側(cè)的與體位無(wú)關(guān)的固定部位水腫時(shí)，需密切警惕深靜脈血栓的形成。

2.4 高脂血癥患者膽固醇和甘油三酯水平明顯增加，同時(shí)可伴有低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和脂蛋白apo-B、脂蛋白apo-C-Ⅱ及脂蛋白apo-E的升高，高密度脂蛋白正?；蚪档?。肝臟合成過(guò)多富含膽固醇和載脂蛋白B的低密度脂蛋白、低密度脂蛋白受體缺陷導(dǎo)致低密度脂蛋白清除減少，造成高膽固醇血癥的發(fā)生。高脂血癥與腎病綜合征患者形成血栓及進(jìn)行性腎小球硬化相關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 微小病變型腎病約占成人原發(fā)性腎病綜合征的10%，占兒童原發(fā)性腎病綜合征的80%～90%，好發(fā)于＜8歲兒童，男孩多于女孩，是兒童最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。該病理類(lèi)型多無(wú)持續(xù)性高血壓、血尿及腎功能減退，發(fā)展至終末期腎病的患者不多見(jiàn)?；颊叨喔∧[明顯，顏面部起始，逐漸波及全身，浮腫隨體位變化，部分浮腫時(shí)可伴有腎前性氮質(zhì)血癥，血清補(bǔ)體水平多正常。兒童起病較快，發(fā)病前常有前驅(qū)感染或過(guò)敏病史。腎上腺皮質(zhì)激素為首選治療，大部分患者在治療8周時(shí)達(dá)到完全緩解。對(duì)于激素依賴(lài)或多次復(fù)發(fā)的患者，可以聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。對(duì)于仍不能維持長(zhǎng)期緩解或應(yīng)用激素禁忌的患者，建議應(yīng)用環(huán)孢素治療，用藥期間需監(jiān)測(cè)血藥濃度。其次可考慮嗎替麥考酚酯、他克莫司(FK506)及硫唑嘌呤。

3.2 局灶階段性腎小球硬化癥可見(jiàn)于任何年齡，多見(jiàn)于兒童及青少年。病因包括原發(fā)性、繼發(fā)性及遺傳性。疾病早期就可出現(xiàn)高血壓、腎小管功能受損和腎功能損害。單獨(dú)使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，完全緩解率低，激素副作用明顯，故治療方案建議大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療，后者血監(jiān)測(cè)環(huán)孢素A的血藥濃度。上述治療無(wú)效的患者，他克莫司、硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酸酯可能有效。病情能否緩解與預(yù)后密切相關(guān)，不緩解者6～10年左右超過(guò)半數(shù)進(jìn)入終末期腎病。

3.3 系膜增生性腎小球腎炎在我國(guó)的發(fā)病比例高于歐美國(guó)家，約占原發(fā)性腎病綜合征的30%，好發(fā)于青年。多起病隱匿，約30%～40%的患者有前驅(qū)感染，多為上呼吸道感染，血尿發(fā)生率高，常為鏡下血尿，20%～30%表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿，其中IgA腎病幾乎均有血尿，尿紅細(xì)胞形態(tài)以變形紅細(xì)胞為主。患者血清補(bǔ)體成分正常，部分IgM升高，血循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性。多數(shù)患者對(duì)激素、免疫抑制劑反應(yīng)良好，50%的患者應(yīng)用激素后完全緩解，若患者持續(xù)大量蛋白尿，則提示預(yù)后不良。

3.4 膜性腎病是導(dǎo)致成人腎病綜合征的一個(gè)常見(jiàn)病因，男性多見(jiàn)，多見(jiàn)于＞40歲的患者，兒童少見(jiàn)，大多為繼發(fā)性。多數(shù)患者往往起病隱匿，約20%的患者表現(xiàn)為無(wú)癥狀、非腎病范圍的蛋白尿，常于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。約50%的患者有鏡下血尿，紅細(xì)胞管型尿或肉眼血尿較為罕見(jiàn)。大部分患者血壓正常，初期腎功能正常，如患者發(fā)病時(shí)兼有高血壓和腎功損害，通常提示預(yù)后較差。該類(lèi)型腎病血栓栓塞并發(fā)癥比例明顯高于其他腎小球疾病患者，腎靜脈血栓發(fā)生率可高達(dá)40%。蛋白尿的程度和持續(xù)時(shí)間與患者預(yù)后關(guān)系密切，患者自然病程差異較大，部分可自行緩解，部分進(jìn)展至終末期腎病。一般將患者分為：低?；颊?，血肌酐正常，尿蛋白＜4 g/d；中?；颊撸◆；蚪咏＃虻鞍?～8 g/d；高?；颊?，血肌酐不正常，腎功能異常持續(xù)進(jìn)展，尿蛋白＞8 g/d。對(duì)于高?；颊?，需積極應(yīng)用免疫抑制劑治療。單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素往往不能有效提高完全緩解率。首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療；對(duì)應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素有禁忌的患者建議環(huán)孢素或環(huán)孢素與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。FK506對(duì)緩解蛋白尿和保護(hù)腎功能方面有一定效果，不推薦硫唑嘌呤作為常規(guī)免疫抑制劑治療。

3.5 系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎在我國(guó)原發(fā)性腎病綜合征中較為少見(jiàn)，好發(fā)于青壯年，男女比例大致相當(dāng)。部分患者在上呼吸道感染后發(fā)病，幾乎所有患者均伴有血尿，少數(shù)為肉眼血尿。高血壓、貧血及腎功異常較為常見(jiàn)，且呈持續(xù)性進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺可獲得一定的緩解率，但復(fù)發(fā)率高。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯可降低蛋白尿，可能保護(hù)腎功能。但該類(lèi)型患者總體治療效果不佳，約50%的患者在10年左右進(jìn)展至終末期腎病。

4 診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①大量蛋白尿(＞3.5 g/d)；②低蛋白血癥(白蛋白＜30 g/L)；③水腫；④高脂血癥。其中前兩項(xiàng)為診斷的必備條件。

診斷需包括：①是否為腎病綜合征；②確認(rèn)病因，必須首先除外繼發(fā)性病因和遺傳性疾病，才能診斷原發(fā)性腎病綜合征，建議行腎活檢明確病理診斷；③判斷有無(wú)并發(fā)癥。

5 治療

5.1 病因治療如為繼發(fā)性腎病綜合征，應(yīng)積極治療原發(fā)病。采取積極有效的治療緩解基礎(chǔ)疾病，如停用藥物、治療腫瘤、抗肝炎病毒治療、控制感染及自身免疫病等。

5.2 一般治療休息：適當(dāng)注意休息，嚴(yán)重浮腫及低蛋白血癥者以臥床休息為主，可增加腎血流量，減少對(duì)外界接觸預(yù)防交叉感染，需保持適度床上及床旁活動(dòng)，避免血栓形成。病情穩(wěn)定者應(yīng)適當(dāng)活動(dòng)，防止血栓形成。如活動(dòng)后尿蛋白增加，需酌情減少活動(dòng)。

飲食：患者常伴有腸道黏膜水腫及腹水，影響消化吸收，建議進(jìn)食易消化、清淡飲食。給予正常量0.8～1.0 g/(kg·d)的優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，建議富含必需氨基酸的動(dòng)物蛋白。保證熱量≥126～147 kJ/(kg·d)。雖然患者多呈負(fù)氮平衡，但由于高蛋白飲食增加腎小球高濾過(guò)，加重蛋白尿，促進(jìn)疾病進(jìn)展，因此不推薦高蛋白飲食。嚴(yán)重水腫或高血壓時(shí)，需限制水鈉攝入，攝鹽量＜3 g/d，禁食腌制食品，少用味精及食用堿。由于患者血脂升高，建議低脂飲食，應(yīng)多進(jìn)食含多聚不飽和脂肪酸(如魚(yú)油)的食物。因可溶性纖維有利于降脂，故燕麥、米糠等富含可溶性纖維的食物亦被推薦。

5.3 對(duì)癥治療

5.3.1 利尿消腫 部分患者臥床及限鹽后浮腫可減輕，利尿治療適用于浮腫明顯，限制水鈉攝入后仍不能消腫的患者。治療的原則是緩慢的減輕水腫，避免利尿過(guò)快造成血容量不足、加重血液黏滯，并發(fā)血栓及栓塞。

噻嗪類(lèi)利尿劑：主要作用于遠(yuǎn)曲小管，通過(guò)抑制鈉和氯的重吸收及增加血鉀的排泄發(fā)揮利尿作用。常用的為氫氯噻嗪，用藥期間注意監(jiān)測(cè)血鉀及血鈉。

袢利尿劑：作用于髓袢升支粗段，對(duì)鈉、鉀、氯的重吸收有較強(qiáng)抑制作用，作用快速而強(qiáng)大。常用的有呋塞米，口服和靜脈均可，其他如托拉塞米，用藥期間需監(jiān)測(cè)血清鉀、鈉、氯的濃度。

儲(chǔ)鉀利尿劑：主要作用于遠(yuǎn)曲小管后段，抑制鈉和氯的重吸收，有保鉀作用。單用利尿效果弱，多與噻嗪類(lèi)利尿劑合用，主要用于低鉀的患者，增強(qiáng)利尿效果的同時(shí)，避免電解質(zhì)紊亂的發(fā)生。常用的有螺內(nèi)酯，為醛固酮拮抗劑，用藥期間注意預(yù)防高血鉀，腎功能不全的患者因排鉀功能減低需慎用。

滲透性利尿：通過(guò)提升血漿膠體滲透壓，增加組織中水分的重吸收，使腎小管管腔內(nèi)呈高滲狀態(tài)，抑制水、鈉的重吸收發(fā)揮利尿作用，常用藥物為低分子右旋糖酐。由于此類(lèi)藥物易在腎小管管腔內(nèi)形成管型阻塞腎小管，且易導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞變形壞死，故尿量＜400 mL/d的患者需慎用。

提升血漿膠體滲透壓：患者處于腎小球低灌注時(shí)應(yīng)用利尿劑治療水腫很難達(dá)到治療的目的，輸注白蛋白可以提升血漿交替滲透壓，增加血管對(duì)組織間隙水分的重吸收，起到利尿的作用。適合于嚴(yán)重水腫及明顯低蛋白血癥的患者。由于輸注白蛋白增加腎小球?yàn)V過(guò)及近曲小管蛋白重吸收的負(fù)擔(dān)，故不宜過(guò)多使用。應(yīng)用白蛋白后加用呋塞米靜脈治療，通常能收到較好的利尿效果。

5.3.2 減少尿蛋白 持續(xù)大量蛋白尿是影響腎小球疾病預(yù)后的重要因素，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物通過(guò)降低腎小球內(nèi)壓及基底膜對(duì)大分子通透性發(fā)揮減少尿蛋白的作用。在腎血流量相對(duì)不足時(shí)，應(yīng)避免使用。需劑量翻倍，才能對(duì)降低尿蛋白收到良好效果。

5.4 免疫抑制劑腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導(dǎo)期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑維持完全緩解或部分緩解，減少?gòu)?fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥。

糖皮質(zhì)激素：為原發(fā)性腎病綜合征的最基本藥物，通過(guò)抑制免疫炎癥反應(yīng)，抑制醛固酮及抗利尿激素的分泌，影響腎小球基底膜通透性等作用起到利尿及消除尿蛋白的效果。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素需遵循如下原則：起始劑量要足；病情緩解后緩慢遞減藥物；小劑量長(zhǎng)期維持。根據(jù)對(duì)激素治療的反應(yīng)將患者分為激素敏感型、激素依賴(lài)型及激素抵抗型。用藥期間需監(jiān)測(cè)血糖、血壓，注意消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松及股骨頭壞死等藥物不良反應(yīng)。

烷化劑：臨床應(yīng)用最多的是環(huán)磷酰胺，代謝產(chǎn)物具有較強(qiáng)的免疫抑制作用。主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝損傷、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、感染及性腺損害等。用藥當(dāng)天多飲水，給予適當(dāng)水化以減少出血性膀胱炎的發(fā)生。用藥期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：一種為環(huán)孢素。通過(guò)選擇性抑制T輔助細(xì)胞及T細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用。作為激素及環(huán)磷酰胺無(wú)效的難治性腎病綜合征的二線(xiàn)用藥。用藥期間需監(jiān)測(cè)血藥濃度，濃度維持于100～200 ng/mL。主要不良反應(yīng)包括感染、肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥及多毛等。長(zhǎng)期存在可導(dǎo)致腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化及腎小動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，故不建議用于活檢提示腎小管病變的患者。另一種常用的藥物為FK506，用藥期間血藥濃度維持于5～8 ng/mL，不良反應(yīng)包括高血糖、高血壓、腎毒性等。

嗎替麥考酚酯：體內(nèi)代謝后，生成次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，即霉酚酸，通過(guò)抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖及抗體的形成。對(duì)于激素抵抗及激素依賴(lài)的原發(fā)性腎病綜合征有一定療效?？稍黾幽I病綜合征的緩解率，降低復(fù)發(fā)，減少激素副作用。主要不良反應(yīng)為感染、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損傷等。用藥期間需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝功能。