鄭文燦 郭劍偉* 法艷梅 呂亞青 張 燁

（云南省曲靖市第一人民醫(yī)院藥械部，云南 曲靖 655000）

碳青霉烯類（Carbapenems）抗菌藥物是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，問世于20世紀80年代，具有極強的超廣譜抗菌活性和對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性[1]。由于其對革蘭陽性、陰性需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌作用，對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrumbeta lactamase，ESBLs）和持續(xù)高產(chǎn)C類頭孢菌素酶（ample cephalosporinase，AmpC）等多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，該藥也成為治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的多重耐藥菌所致院內(nèi)感染的最后一道屏障[2]。本文通過對比阿培南在臨床應(yīng)用方面的研究進展作一綜述，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 碳青霉烯類藥物的特點及其分類

碳青霉烯類抗菌藥物是一類高效廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其通過與細菌細胞壁上青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，并有效滲透細菌外膜進入周質(zhì)間隙從而產(chǎn)生強大的殺菌活性[3]。由于哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而對宿主的毒性較小[4]。由于該類抗菌藥物屬于時間依賴性且持續(xù)抗菌時間較長，因此存在抗生素后效應(yīng)（PAE）[5]。根據(jù)其抗菌譜的不同，通常將碳青霉烯類分為以下3類[6]：第一類藥物對革蘭陽性或者陰性菌所致的社區(qū)獲得性肺炎和入院后早期感染的治療有效，對非發(fā)酵的革蘭陰性菌活性較弱，代表藥物有厄他培南；第二類藥物對非發(fā)酵的革蘭陰性菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）所致的醫(yī)院獲得性感染有較強的抗菌活性，代表藥物有比阿培南、亞胺培南、美羅培南、多利培南；第三類藥物其抗菌譜得到擴展，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）也具有抗菌活性，代表藥物為托莫培南。上述分類和國外的分類基本一致[7]。

2 比阿培南抗菌活性特點

比阿培南是2002年由日本批準后首次應(yīng)用于臨床的碳青霉烯類抗菌藥物，2008年在中國上市。比阿培南是新型1β-甲基碳青霉烯類抗菌藥物，并且具有雙環(huán)三唑基團的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，對腎脫氫肽酶（DHP-1）較亞胺培南與美羅培南穩(wěn)定，因此不需要與DHP-1抑制劑聯(lián)合使用，其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等均具有廣譜和強效抗菌活性[8]。Namkoong[9]等在一項納入25例肺部感染老年患者的研究中表明：除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對其天然耐藥外，比阿培南對肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌的最低抑菌濃度（MIC）值均較小，表現(xiàn)出了較高的敏感性。Dong等[10]在一項納入111例年齡超過65歲、下呼吸道感染的老年患者研究中表明：比阿培南對鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌具有相對較小的MIC90值，其對上述病原菌的消除率較高、細菌耐藥發(fā)生率較少；而對屎腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的MIC90值相對較高，特別是鮑曼不動桿菌對其耐藥性較高。劉文靜[10]等通過測定比阿培南等3種碳青霉烯類抗菌藥物在體外抗菌活性的研究中表明：比阿培南對銅綠假單胞菌的MIC90值為 16 mg/L，低于亞胺培南（32 mg/L）和美羅培南（32 mg/L），銅綠假單胞菌對比阿培南耐藥率僅為12.8%，低于亞胺培南（31.9%）和美羅培南（17%）；比阿培南對鮑曼不動桿菌MIC90值為64 mg/L，與亞胺培南與美羅培南相等，鮑曼不動桿菌對比阿培南耐藥率為36.7%，與亞胺培南相等，低于美羅培南（46.9%）。李明艷[11]在報道中表明：比阿培南其抗菌譜和亞胺培南、美羅培南相似，但抑制耐藥銅綠假單胞菌活性比美羅培南強4～8倍，且對鮑曼不動桿菌的MIC值為16μg/mL，低于亞胺培南（32 mg/L）和美羅培南（32 mg/L）。金浩[12]等在對180株銅綠假單胞菌體外抗菌活性研究結(jié)果顯示：比阿培南外膜滲透性良好，對β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類及氨基苷類顯示出耐藥的銅綠假單胞菌有強大的抗菌活性，抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南強2～4倍，比美羅培南強4～8倍；銅綠假單胞菌對比阿培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為10.6%、31.1%、33.9%，分析其原因為比阿培南2位側(cè)鏈上的季銨陽離子結(jié)構(gòu)使其具有良好的外膜滲透性。劉愛中[13]等在報道3種碳青霉烯類藥物對47株鮑曼不動桿菌體外抗菌活性中顯示：比阿培南對其抗菌活性最高，鮑曼不動桿菌對比阿培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率依次為12.77%，23.40%，29.79%，提示比阿培南對鮑曼不動桿菌的具有抗菌活性高和耐藥率低等特點。

3 比阿培南藥效學和藥動學特點

碳青霉烯類抗菌藥物為時間依賴型抗菌藥物，其半衰期短，常以給藥間隔內(nèi)抗菌藥物血藥濃度大于對致病菌的MIC持續(xù)時間所占比率（T%＞MIC）作為衡量其藥效學和藥動學（PD/PD）的參數(shù)。當T%＞20%，對病原菌的生長繁殖有抑制作用；當T%＞40%時，具有良好殺菌活性。為了增強抗菌活性，結(jié)合患者的病理生理情況及感染病原菌可能的MIC值，通過增加給藥劑量或者延長給藥時間等措施達到預(yù)期的臨床療效[14]。吳登科[15]等對ICU中分離的64株銅綠假單胞菌采用蒙特卡洛模擬的研究中表明：比阿培南按照0.3 g，Q6h，ivgtt持續(xù)4 h或采取微量泵入的給藥方式可使其對菌株的累計反應(yīng)分數(shù)超過90%。Dong等[16]在一項納入124例下呼吸道感染患者的預(yù)期的、單中心、開放性試驗中，通過運用蒙特卡洛模擬法研究表明：在病原菌對藥物敏感折點為4μg/mL時，采用常規(guī)的0.3 g，Q12h，ivgtt的給藥被認為劑量不足，其藥效學達標率小90%，未能夠獲得滿意的臨床治療效果；在給藥頻次相同的情況下，增加單次給藥劑量可以提高藥效學達標率；在給藥總劑量相同的情況下，增加給藥頻次，延長輸注時間可提高藥效學達標率；研究同時表明，患者的肌酐清除率對藥效學的影響因素最大。Dong等[17]在類似研究中表明：APACHE II評分，fT＞MIC，fAUC24/MIC，fCmax/MIC是影響臨床療效的重要因素，其中T%＞MIC是影響臨床療效的獨立因素；建議對可能耐藥的銅綠假單胞菌與鮑曼不動桿菌，比阿培南采用0.3 g ，Q6h，ivgtt的用法用量，必要時聯(lián)合使用其他抗菌藥物可獲得較好的臨床療效。Namkoong[9]等在研究中表明：按照0.3 g，Q8h，ivgtt給于老年患者比阿培南前后，其體溫、白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白有明顯下降；其T%＞MIC達100%的患者比率可達81.8%，臨床療效較好。Akashita[18]通過對需要經(jīng)持續(xù)性血液透析治療的患者，應(yīng)用PK/PD原理探討出比阿培南最佳給藥方案的研究中表明：對于處于中介或耐藥的病原菌（MIC＞4μg/mL），若按常規(guī)的0.3 g，Q12h，ivgtt給藥，其T%＞MIC的均＜40%，未能夠起到有效殺菌作用；相比其他給藥方式中，給予0.3 g，Q6h，ivgtt給藥方案時，其臨床療效最佳。陳亞芳[19]在應(yīng)用蒙特卡洛PK/PD模型對重癥患者比阿培南給藥方案的研究中表明：比阿培南按照0.3 g，Q8h，ivgtt或0.3 g，Q6h，ivgtt均優(yōu)于0.6 g，Q12h，ivgtt，提示在單次給藥劑量或給藥總劑量不變的情況下，提高給藥頻次可以增加臨床療效。

4 比阿培南在臨床治療中的安全性評價

楊帆[20]等在一項國內(nèi)多中心隨機對照臨床實驗報道：比阿培南不良反應(yīng)和藥物相關(guān)實驗室指標異常發(fā)生率分別為4.65%和17.05%，主要為胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮疹、肝功能異常和血常規(guī)異常，停藥后均可恢復(fù)。Pei[8]等在納入的1685例下呼吸道感染、復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔感染患者隨機對照試驗的Meta分析中表明：與對照組（亞胺培南和美羅培南）相比較，比阿培南組在臨床前研究和臨床治療中的不良反應(yīng)發(fā)生率均較對照組低。Matsumoto[21]等通過研究碳青霉烯類藥物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學和腦組織中的穿透性表明：相比較亞胺培南、美羅培南和多尼培南，比阿培南在腦組織中的Cmax(0～∞)和AUC max(0～∞)最低，因此其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性最小。梁旭東[22]等通過報道1例比阿培南聯(lián)用丙戊酸鈉出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作不良反應(yīng)的患者，在更換為哌拉西林他唑巴坦治療之后未再出現(xiàn)發(fā)作，提示比阿培南與丙戊酸鈉合用時，可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低。因此，對正在服用丙戊酸鈉的患者禁用比阿培南，同時有癲癇史者或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者也應(yīng)慎用比阿培南。馬曉華[23]等通過對比阿培南治療1397例呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的細菌性感染安全性的Meta分析中表明：比阿培南不良反應(yīng)發(fā)生率與美羅培南和亞胺培南差異無統(tǒng)計學意義，主要為肝功能異常和血常規(guī)異常，停藥后均恢復(fù)正常，未見癲等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。Namkoong[9]在對25例高齡肺炎患者的研究中表明：按照0.3 g，Q8h，ivgtt給藥后，僅有3例出現(xiàn)肝損傷，1例出現(xiàn)惡心，但在停藥后均可恢復(fù)；且隨著肺部感染的好轉(zhuǎn)，腎功能出現(xiàn)明顯的改善。Nakagawa[24]在一項多中心的研究中表明：給予高風險粒細胞缺乏伴發(fā)熱的血液病患者比阿培南后，未觀察到嚴重不良反應(yīng)，說明該藥對于粒細胞缺乏并非禁忌證。楊遠姍[25]等在對184例重癥細菌感染患者的研究中表明：觀察組使用比阿培南治療過程中先后出現(xiàn)惡心嘔吐4例、腹瀉2例、皮疹2例、輕度肝功能損傷2例，不良反應(yīng)均不需要特殊處理，也不影響治療，且在療程結(jié)束時，不良反應(yīng)癥狀自行消失。

5 比阿培南在臨床治療中的藥物經(jīng)濟學評價

張松[26]等在對40例重癥肺炎患者分別給予比阿培南和亞胺培南，采用藥物經(jīng)濟學原理對兩種治療方案進行成本—效果的研究中表明：雖兩組患者的治療有效率相似，但比阿培南組每獲得1個單位效果要比亞胺培南組少花費1159.21元人民幣，其成本—效果比優(yōu)于亞胺培南。栗蘭[27]等在對58例重癥肺炎的患者隨機分為3h延長輸注組和0.5h短時間輸注組，在兩組患者臨床有效率和細菌學清除率未見顯著性差異的同時，最小成本分析法顯示3h延長輸注組成本更低，在藥物經(jīng)濟學中表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。楊遠姍[25]等在對184例重癥細菌感染患者分別使用比阿培南和美羅培南的研究中表明：在獲得相同臨床療效的同時，比阿培南14 d療程治療費用比美羅培南少人民幣1900元，差異有統(tǒng)計學意義。任玉紅[28]等在對366例重癥細菌感染的患者分別給予比阿培南和亞胺培南-西司他丁的研究中表明：在兩組患者痊愈率、總有效率、細菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率未見顯著性差異的情況下，比阿培南組治療成本和成本-效果比（C/E）均低于亞胺培南-西司他丁組；同時為減少由于治療總成本中的不確定因素可能造成結(jié)果可靠性降低，再次引入經(jīng)濟學中的敏感度分析，即通過降低抗菌藥物成本的15%再次予以評價，結(jié)果顯示比阿培南用藥成本仍低于亞胺培南-西司他丁，差異有統(tǒng)計學意義。

6 小 結(jié)

綜上所述，碳青霉烯類抗菌藥物比阿培南具有抗菌譜廣，抗菌活性強，對銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌具有良好的細菌學療效；結(jié)合其PK/PD通過優(yōu)化給藥方案可達到理想的臨床學療效；此外，該藥安全性好，并且有顯著的藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢，可考慮作為臨床重癥感染患者降階梯治療中的一線用藥。