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胃腸道間質(zhì)瘤的免疫治療

2019-01-08 23:44朱長真康維明
關(guān)鍵詞:檢查點免疫治療抑制劑

朱長真,劉 東,康維明

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科,北京 100730

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)起源于消化道Cajal細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICCs)或其同源干細(xì)胞,是最常見胃腸道間葉組織腫瘤,其發(fā)生與KIT/PDGFRA基因突變有關(guān)(c-Kit突變占80%~85%,PDGFRA突變占7%,野生型占10%~15%)[1-2]。GISTs多見于胃(60%)和小腸(30%)[3],發(fā)病率約1/10萬人~2/10萬人,近年呈明顯上升趨勢[4],生長緩慢,臨床表現(xiàn)無特異性。

目前GISTs的主要治療方案以手術(shù)為主,輔以靶向治療。具體診斷流程為:術(shù)前可疑GISTs患者,應(yīng)行活體組織病理學(xué)檢查,明確診斷。對于直徑≤2 cm、直徑>2 cm或其他部位局限性GISTs,評估無手術(shù)禁忌證,預(yù)期能實現(xiàn)R0切除且不需要聯(lián)合臟器切除或嚴(yán)重影響臟器功能者;侵犯周圍臟器或局部轉(zhuǎn)移,但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,估計能達(dá)到R0切除且手術(shù)風(fēng)險不大,不會嚴(yán)重影響相關(guān)臟器功能的局部晚期GIST,均可考慮手術(shù)直接切除[5-6]。手術(shù)完整切除是唯一可能治愈該病的方法,但術(shù)后仍有40%~80%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[7]。對于不可切除的或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST,分子靶向藥物是首選治療[8],效果十分顯著,可極大改善GISTs患者預(yù)后[9-10]。然而,KIT/PDGFRA基因多位點突變和/或二次突變均可導(dǎo)致GISTs耐藥及復(fù)發(fā)率逐年升高,Imatinib極少能治愈GISTs且患者大多在2年之內(nèi)出現(xiàn)耐藥[11-12],約14% GISTs患者對Imatinib原發(fā)耐藥[13]。Sunitinib、Regorafenib是治療Imatinib耐藥患者的二、三線藥物,但患者也極易在數(shù)月后發(fā)生耐藥[14-15]。復(fù)發(fā)和耐藥是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素[16-18]。GISTs對傳統(tǒng)放化療均不敏感。GISTs治療面臨的瓶頸是如何最大程度降低不良反應(yīng),而獲取最大治療效果成為當(dāng)前GISTs治療研究熱點,也是GISTs治療發(fā)展趨勢。

研究表明,腫瘤浸潤免疫細(xì)胞存在于GISTs并形成獨立免疫抑制網(wǎng)絡(luò),在腫瘤監(jiān)測和進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。免疫系統(tǒng)參與GISTs發(fā)生、發(fā)展,在靶向治療中發(fā)揮重要作用。GISTs免疫治療相關(guān)細(xì)胞、動物實驗及臨床探索也提示了GISTs免疫治療的可行性及有效性。本文總結(jié)了GISTs免疫治療現(xiàn)狀及最新研究進展。

GISTs中存在大量腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞

腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞位于腫瘤內(nèi)部,主要對腫瘤細(xì)胞進行免疫應(yīng)答,調(diào)控腫瘤微環(huán)境,以腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages,TAMs)和CD3+T細(xì)胞最為常見[19]。其他較少見免疫細(xì)胞包括腫瘤浸潤性中性粒細(xì)胞(tumor infiltrating neutrophils,TIN)、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer,NK)、自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cells,NKT)、γδT細(xì)胞和B細(xì)胞。

TAMs分M1型和M2型。M1型巨噬細(xì)胞釋放炎性因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-12,遞呈抗原,殺滅腫瘤細(xì)胞;M2型巨噬細(xì)胞可抑制效應(yīng)T細(xì)胞CD4+輔助性T細(xì)胞1型(T helper cells 1,Th1),釋放多種生長因子,促進腫瘤細(xì)胞生長。GISTs中M2型數(shù)量明顯多于M1型。轉(zhuǎn)移灶內(nèi)M2型巨噬細(xì)胞約為原發(fā)灶2倍,提示M2型巨噬細(xì)胞可能參與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。但其數(shù)量與腫瘤位置、大小和異常核分裂相及靶向治療無關(guān)[19]。GISTs組織中還存在未成熟巨噬細(xì)胞標(biāo)志物Ki-M1P,Ki-M1P(+)細(xì)胞可能是GISTs組織最常見免疫細(xì)胞類型,該細(xì)胞具有細(xì)胞質(zhì)尖峰和和突起,提示其可能是一種特殊類型TAMs。Ki-M1P(+)細(xì)胞與腫瘤大小、增殖指數(shù)呈正相關(guān),在梭形GISTs分布明顯少于上皮型和混合型[20]。CD68+巨噬細(xì)胞數(shù)比Ki-M1P+細(xì)胞少,與腫瘤轉(zhuǎn)移、大小無關(guān),但有研究報道其與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后相關(guān)[21]。

GISTs 中還存在大量腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL),主要由CD3+T細(xì)胞組成,包括CD8+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte,CTLs)、Th1、CD4+輔助性T細(xì)胞2型(T helper cells 2,Th2)、表達(dá)T調(diào)節(jié)細(xì)胞的叉頭盒P3蛋白(regulatory cells,Tregs)和IL-17+輔助性T細(xì)胞(T helper cells 17,Th17)及極少量B淋巴細(xì)胞。CD3+T細(xì)胞數(shù)量在轉(zhuǎn)移灶多于原發(fā)灶,小腸/結(jié)腸間質(zhì)瘤多于胃間質(zhì)瘤,高復(fù)發(fā)風(fēng)險GISTs中多于低復(fù)發(fā)風(fēng)險GISTs[20]。CD3+T細(xì)胞數(shù)量與腫瘤大小、復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān),與疾病無進展生存率呈正相關(guān)[22]。B細(xì)胞比T細(xì)胞少,與CD3+T細(xì)胞相似,其數(shù)量在轉(zhuǎn)移灶多于原發(fā)灶,高復(fù)發(fā)風(fēng)險者多于低復(fù)發(fā)風(fēng)險者[20]。

Tregs可能通過M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮腫瘤抑制作用。富含M2巨噬細(xì)胞GISTs也具有較多Tregs,提示M2巨噬細(xì)胞可能刺激Tregs流入。CD8+T細(xì)胞/Tregs比值降低,可下調(diào)GISTs腫瘤細(xì)胞表面HLA Ⅰ類分子表達(dá),這可能是為了通過TIL進行免疫逃避[19]。

GISTs 中存在大量NKp46+NK細(xì)胞。NK細(xì)胞數(shù)量與惡性程度、腫瘤位置或大小的相關(guān)性尚無統(tǒng)一結(jié)論[22-23]。NKp30是一種特殊類型的NK細(xì)胞受體,參與腫瘤細(xì)胞和DC識別。NKp30具有免疫刺激NKp30a、NKp30b和免疫抑制NKp30c 3種亞型。GISTs患者外周血NK細(xì)胞比健康對照組NK細(xì)胞更頻繁地表達(dá)NKp30c亞型,該亞型與較差預(yù)后明顯相關(guān)[23]。

上述發(fā)現(xiàn)為GISTs免疫治療提供機會,但仍有諸多問題,如TIN、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在GISTs中作用及炎癥細(xì)胞比率(包括CD8/Treg和CD8/CD4比率)的預(yù)后意義等尚未明確。隨著研究深入,對GISTs免疫微環(huán)境及各類免疫細(xì)胞作用會有更深層次了解。

Imatinib治療GISTs的免疫學(xué)變化

Imatinib通過影響KIT信號通路抑制GISTs生長,免疫系統(tǒng)可強化該過程。GISTs動物模型中[24],Imatinib可增加CD8+T細(xì)胞數(shù)量,促進CD8+T活化、增殖以及Treg細(xì)胞凋亡,增加CD8/Treg比例,減少腫瘤免疫逃避。吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是一種色氨酸分解代謝酶,GISTs中該酶陽性率89.8%[25]。IDO通過抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞,生成并激活Treg細(xì)胞和髓系來源的抑制細(xì)胞,促進腫瘤血管生成[26]。Imatinib可降低IDO表達(dá),促進CD8+T細(xì)胞活化及Treg細(xì)胞凋亡。IDO抑制可能為GISTs免疫治療提供新方向[24]。

Imatinib抗GISTs作用也可通過NK細(xì)胞實現(xiàn)。Treg細(xì)胞累積和NK細(xì)胞減少為Imatinib治療效果負(fù)性因素。Imatinib可使NK細(xì)胞數(shù)量增加,Treg細(xì)胞數(shù)量減少[22]。此外,Imatinib可抑制DC kit,從而促進DC到NK串?dāng)_,最終刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ(interferon-γ,INF-γ)。Imatinib治療2個月后,NK細(xì)胞INFγ值高于治療前基線值。免疫應(yīng)答者無進展生存率、預(yù)后明顯優(yōu)于非應(yīng)答者[23]。

綜上,Imatinib抗GISTs作用部分是通過增加并激活CD8+T細(xì)胞、刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生INFγ、誘導(dǎo)Treg細(xì)胞凋亡實現(xiàn)的。

GISTs 免疫治療探索

GISTs中存在大量腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞和復(fù)雜免疫微環(huán)境。國內(nèi)外圍繞免疫系統(tǒng)與GISTs關(guān)系進行了許多探索研究,證實了免疫治療的可行性及有效性。

細(xì)胞因子在一項INFα + Imatinib治療8例Ⅲ/Ⅳ期GISTs患者臨床試驗中,INFγ及其分泌細(xì)胞(NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞)顯著增加。而在治療前,這些細(xì)胞幾乎檢測不到INFγ;3.6年中位隨訪顯示,所有患者病情均100%緩解,且IFN-α可誘導(dǎo)Imatinib耐藥病例再次緩解[27]。CD40拮抗劑+Imatinib可激活外顯子11突變的荷瘤小鼠體內(nèi)TAMs且動員骨髓單核細(xì)胞進入腫瘤細(xì)胞并產(chǎn)生更多腫瘤壞死因子、激活核因子kappaB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號通路、直接抑制腫瘤細(xì)胞生長。即CD40拮抗劑依賴激活TAMs,強化Imatinib抗腫瘤效果[28]。

免疫檢查點抑制劑免疫檢查點是指免疫系統(tǒng)中主要參與維持自身抗原耐受的一些抑制性受體及相關(guān)信號通路,激活免疫檢查點并抑制效應(yīng)T細(xì)胞是腫瘤免疫逃逸的重要機制之一。它包括程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD1)及其配體(programmed cell death protein ligand-1/2,PDL1/2)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin mucin-3,Tim-3)及其配體半乳糖凝集素-9(galectin-9)。

PD1和PDL1分別表達(dá)于免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞表面,兩者相互作用是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn),GISTs中PDL1陽性率69%[25],PD1在腫瘤浸潤T細(xì)胞上表達(dá)較正常血T細(xì)胞明顯上調(diào)。PDL1在低危腫瘤中表達(dá)高于高危腫瘤。低PDL1表達(dá)GISTs轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高[29]。Imatinib可降低小鼠及人GISTs細(xì)胞上PDL1表達(dá)。同時抑制體內(nèi)KIT和IDO,PD1和PDL1阻斷劑可增強Imatinib抗腫瘤效應(yīng)[30]。此外,PDL1與GISTs大小、壞死、異常核分裂明確相關(guān)。PDL1可能作為預(yù)后標(biāo)志物,預(yù)測GISTs轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)[21]。目前PD抑制劑相關(guān)的仍在進行的研究包括:PD1抑制劑(pembrolizumab)+酪氨酸激酶抑制劑PLX3397(Phase Ⅰ/Ⅱa-NCT02452424),PD1抑制劑(pembrolizumab)+Axitinib(抗VEGFR/KIT/PDGFR)(PhaseⅡ-NCT02636725),PD1抑制劑(pembrolizumab)+環(huán)磷酰胺(Phase Ⅱ-NCT02406781)[21]。

CTLA-4阻斷劑+Imatinib可明顯縮小荷瘤小鼠腫瘤體積,顯著促進CD8+T細(xì)胞累積并分泌IFNγ,效果優(yōu)于兩者單獨治療[24]。在Imatinib/Dasatinib分別聯(lián)合抗CTLA-4單克隆抗體(ipilimumab)治療GISTs兩項臨床試驗中(各1例患者),1例病情部分緩解[31],1例病情穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)59周(NCT01643278)[32-33]。另一項CTLA-4抑制劑(ipilimumab)+Imatinib (Phase Ⅰ-NCT01738139)研究仍在進行中[34]。

PD1阻斷劑+CTLA-4阻斷劑的研究也在探索中[34]:PD1抑制劑(nivolumab)+ CTLA-4抑制劑(ipilimumab)治療轉(zhuǎn)移或不可切除GISTs (Phase Ⅱ-NCT02880020)、PD1抑制劑(nivolumab)+CTLA-4抑制劑(ipilimumab)治療不可切除肉瘤(包括GISTs) (Phase Ⅱ-NCT02982486)效果觀察等。

TIM-3、galectin-9分別表達(dá)于免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞表面[35]。研究表明,TIM-3在浸潤性NK細(xì)胞表達(dá)率為75%,galectin-9在 GISTs表達(dá)率為68.4%,提示TIM-3/galectin-9可能參與GISTs免疫逃逸,為GISTs免疫治療提供了新線索。

跟其他惡性實體腫瘤一樣,檢查點抑制劑用于二、三線治療并逐漸轉(zhuǎn)移到一線治療,未來免疫療法在GISTs和其他肉瘤的治療可能會取得極大進展[34]。

抗KIT抗體研究表明,抗KIT抗體SR1可降低腫瘤細(xì)胞KIT表達(dá),強化巨噬細(xì)胞吞噬作用,間接促進腫瘤細(xì)胞死亡[36-37]。該作用與Imatinib敏感或耐藥無關(guān),提示抗KIT抗體可能是克服Imatinib耐藥的新方向。此外,抗KIT抗體KTN0158可增加免疫檢查點抗體(抗CTLA-4和抗PD-1單克隆抗體)的抗腫瘤效果[38],并通過選擇性減少免疫抑制性單核細(xì)胞源性抑制細(xì)胞(immunosuppressive monocyte derived suppressor cells,M-MDSC)數(shù)量,增加CD8+和CD4+T細(xì)胞數(shù)量促進免疫系統(tǒng)應(yīng)答,這為KIT抗體KTN0158聯(lián)合免疫檢查點抑制劑及其他腫瘤的免疫治療提供了理論基礎(chǔ)。

嵌合抗原受體T細(xì)胞嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)是針對特異性腫瘤抗原產(chǎn)生的特異性T淋巴細(xì)胞。腫瘤表面特異性蛋白類或脂類抗原都能作為CAR-T靶點,以增強T細(xì)胞識別及殺傷作用。其優(yōu)點在于嵌合抗原受體能非主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)依賴性識別腫瘤抗原進行精準(zhǔn)殺滅。GISTs 小鼠模型中應(yīng)用針對KIT的CAR-T能夠有效降低腫瘤的生長[39]。CAR-T可能是GISTs潛在的、可獲得極大臨床效益的免疫治療方法。

免疫新靶點腫瘤睪丸抗原(cancer testis antigens,CTAs)是一組在胚胎發(fā)生過程中調(diào)控細(xì)胞分化、發(fā)育的蛋白,多種惡性腫瘤中均有表達(dá)。GISTs陽性率為10%~27%。CTAs與復(fù)發(fā)風(fēng)險、異常核分裂相、腫瘤大小、Imatinib耐藥呈正相關(guān),與無復(fù)發(fā)生存率呈負(fù)相關(guān)[40-41]。CTAs可能為GISTs患者提供重要預(yù)后信息,同時也是免疫治療潛在靶點。

瘤內(nèi)疫苗Intuvax目前正在進行的GISTs免疫治療還有瘤內(nèi)疫苗Intuvax[34](健康捐贈者的活化DC),其對酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)耐藥、轉(zhuǎn)移和進展期GISTs(Phase Ⅰ /NCT02686944)研究仍在進行。Intuvax治療轉(zhuǎn)移性腎癌和肝癌Ⅰ/Ⅱ期試驗可觀的臨床結(jié)果使GIST疫苗治療研究結(jié)果值得期待。

結(jié) 語

近年來,腫瘤免疫治療迅猛發(fā)展。免疫系統(tǒng)可利用多種機制抑制體內(nèi)GISTs發(fā)生、發(fā)展,免疫治療有望成為解除GISTs治療瓶頸的新方法。但目前GISTs免疫治療研究尚處于初期探索階段,部分研究結(jié)論尚存爭議。GISTs免疫治療效果仍需進行更加合理、科學(xué)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究及更大樣本的臨床研究,為GISTs患者,尤其對喪失手術(shù)機會且對Imatinib耐藥、二線甚至三線靶向藥物效果不佳的患者帶來治療希望。

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