閆天萌，左亞剛

1香港大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科，深圳 518053 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京 100730

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)是一種機(jī)體產(chǎn)生抗皮膚基底膜帶抗體導(dǎo)致真表皮分離引起的水皰大皰性皮膚病，致病性抗體多為抗BP180和抗BP230，其中抗BP180滴度與病情相關(guān)。BP患者多表現(xiàn)為皮膚緊張性水皰、大皰，也可以出現(xiàn)血皰，合并靜脈血栓、凝血功能異常的可能性增加[1]。

凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)的平衡在維持機(jī)體出凝血平衡中具有重要作用。凝血系統(tǒng)包括外源性凝血和內(nèi)源性凝血，其中外源性凝血系統(tǒng)起主要作用。外源性凝血的啟動(dòng)從組織因子的釋放開始，隨后啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終生成凝血酶，導(dǎo)致血液凝固?？鼓到y(tǒng)主要是為抗凝血酶-Ⅲ(antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ)、蛋白C、蛋白S等。AT-Ⅲ是人體抗凝系統(tǒng)的主要因子之一，其主要功能為滅活活化的因子Ⅱ、Ⅹ。纖溶系統(tǒng)包括纖溶酶原激活物(plasminogen activator，PA)、纖溶酶原抑制物-1(plasminogen inhibitor-1，PAI-1)等。血纖維蛋白溶酶原(纖溶酶原)亦稱血漿胰蛋白酶原，其通過激活劑可活化成纖維蛋白溶酶，促進(jìn)血栓溶解。血漿組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)可將纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶進(jìn)而降解纖維蛋白使血栓溶解，角質(zhì)細(xì)胞也可合成t-PA[2]。PAI可以快速有效地抑制t-PA，導(dǎo)致纖維蛋白溶解作用減弱，PAI-1是其中最重要的一種。皮膚表皮細(xì)胞可分泌組織因子，誘發(fā)凝血反應(yīng)，也可以分泌血栓調(diào)節(jié)素，參與抗凝反應(yīng)。所以皮膚與出凝血系統(tǒng)有密切關(guān)系。目前凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、纖維蛋白原、D二聚體、AT-Ⅲ、蛋白C、蛋白S、纖維蛋白原降解產(chǎn)物和凝血酶原片段1+2(F1+2)等。

免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、凝血這3大反應(yīng)之間存在著密切的聯(lián)系[3-4]。前炎癥介質(zhì)可誘發(fā)組織因子(tissue factor，TF)的表達(dá)，從而誘發(fā)凝血反應(yīng)，凝血酶原激活又可以引起炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在凝血過程與炎癥反應(yīng)相互作用的過程中可能誘發(fā)自身免疫性疾病。凝血系統(tǒng)的激活可導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生，進(jìn)而引起血管滲透性增加，炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞從血管向皮膚組織遷移。BP患者中凝血系統(tǒng)激活可導(dǎo)致血管通透性增加，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，加重皮膚炎癥反應(yīng)，促進(jìn)水皰形成[5]，對(duì)BP的發(fā)展有促進(jìn)作用。有研究顯示，BP患者外周血凝血酶原和C反應(yīng)蛋白是平行的，支持凝血激活和炎癥反應(yīng)在BP患者中有共同的致病機(jī)制[6]。

BP凝血異常表現(xiàn)

血栓風(fēng)險(xiǎn)BP患者在急性期和皮損緩解期發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)均明顯增高[1，7]，但以急性期增高更為明顯?；颊咴诩毙云诎l(fā)生下肢靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較正常成人高15倍，在緩解期發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高1.5倍，自身免疫性大皰性疾病嚴(yán)重程度評(píng)分(Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score，ABSIS)每增加10分，靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加15%[1]。

BP患者血栓風(fēng)險(xiǎn)提高與外周血及皮損中嗜酸性粒細(xì)胞增高以及合并的疾病如敗血癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病等有關(guān)[8]。此外抗磷脂抗體水平的增高，也增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

針對(duì)部分BP患者中凝血系統(tǒng)激活、血栓風(fēng)險(xiǎn)升高，抗凝治療對(duì)于BP原發(fā)病的治療和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生可能具有重要作用，是否可以成為一線治療方案需要進(jìn)一步開展臨床研究證實(shí)。

出血風(fēng)險(xiǎn)BP患者易并發(fā)獲得性血友病，在這些患者中，除檢測(cè)到Ⅷ因子抗體外，也有檢測(cè)到Ⅴ因子抗體[10]和/或血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)抗體[11]。BP患者合并出血性疾病時(shí)，其臨床表現(xiàn)與普通BP有明顯差別。BP患者凝血的異?？杀憩F(xiàn)為關(guān)節(jié)腔出血[12]、消化道出血[13]、皮膚黏膜出血[14]等。有報(bào)道在既往無血友病病史的BP患者中外周血Ⅷ、Ⅴ因子明顯減少，并且PT、APTT明顯延長(zhǎng)，但患者未出現(xiàn)出血癥狀，且Ⅷ、Ⅴ因子、PT、APTT異常在外用激素治療10 d后好轉(zhuǎn)[10]。

腦出血是BP常見的合并癥和不良預(yù)后因子之一[15]。中風(fēng)發(fā)生率在BP合并的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中排第2位[16]。BP的靶抗原BP180在神經(jīng)系統(tǒng)中也有表達(dá)，朱磊等[17]研究發(fā)現(xiàn)中風(fēng)不合并BP的患者外周血中存在BP180抗體，提示抗BP180抗體也可能攻擊神經(jīng)系統(tǒng)從而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在臨床工作中并不是每一例BP患者均伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，關(guān)于兩者間的關(guān)系尚需要進(jìn)一步研究。

有報(bào)道穩(wěn)定期BP患者使用依諾肝素后在四肢遠(yuǎn)端出現(xiàn)緊張性血皰、大皰，停用依諾肝素后皮疹自行好轉(zhuǎn)，再次使用時(shí)再次出現(xiàn)血皰[18]，提示部分BP患者發(fā)生血皰與藥物相關(guān)。

BP凝血異常機(jī)制

凝血系統(tǒng)TF為誘發(fā)外源性凝血的始發(fā)因子，在皮膚顆粒層及顆粒下層均有表達(dá)。表皮受損可導(dǎo)致TF暴露誘發(fā)皮膚局部凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)[19]。D二聚體為交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一種特異性纖溶過程的標(biāo)記物。F1+2由X因子裂解凝血酶原生成，凡導(dǎo)致凝血激活的因素均可加速X因子活化，裂解凝血酶原產(chǎn)生過多的F1+2，引起血液凝固。TF在BP患者皮膚病理切片中高表達(dá)[2]，高于正常對(duì)照及天皰瘡患者。TF高表達(dá)誘發(fā)了BP患者中凝血的啟動(dòng)。在緩解期，BP患者血漿中D二聚體、F1+2水平均在正常水平。但在病情活動(dòng)期，D二聚體、F1+2在BP患者中明顯升高，治療緩解后F1+2、D二聚體則明顯下降[6]，表明活動(dòng)期BP患者中確實(shí)有凝血功能啟動(dòng)及亢進(jìn)。有報(bào)道BP患者經(jīng)奧瑪珠單抗治療皮疹好轉(zhuǎn)后血漿中D二聚體的水平較前下降[20]。奧瑪珠單抗在體外凝血通路及D二聚體水平具有類似肝素的作用[21]，所以奧瑪珠單抗對(duì)BP的治療作用除與降低總IgE有關(guān)外，還可能與其抗凝作用有關(guān)，詳細(xì)機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

部分BP患者凝血功能減弱，發(fā)生出血疾病的可能性升高。部分BP患者外周血可檢測(cè)到抗Ⅷ因子抗體[11]、Ⅴ因子減少[10]和vWF因子缺乏[11]，證實(shí)BP易合并獲得性血友病、血管性血友病等，抗凝血因子的出現(xiàn)導(dǎo)致患者凝血功能障礙，出血風(fēng)險(xiǎn)提高。BP合并血友病的患者中致病性抗體主要為IgG4亞型的抗體[22]。獲得性凝血因子抗體的產(chǎn)生可能與BP患者合并疾病包括過敏性疾病、免疫疾病和自身遺傳相關(guān)，此外，BP致病性抗體可能與血友病致病性抗體序列有交叉反應(yīng)[23]。

BP既可合并凝血功能亢進(jìn)導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)提高，也可能出現(xiàn)抗凝血因子抗體，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)提高。BP是否發(fā)生血栓及出血與患者自身情況、合并過敏性疾病和免疫性疾病相關(guān)。

纖溶系統(tǒng)BP患者外周血纖溶抑制物PAI-1數(shù)量和活動(dòng)度均增加，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)受到抑制[24]。同時(shí)也檢測(cè)到BP患者外周血t-PA升高，并且在病情得到緩解后外周血t-PA較前下降[24]，說明BP患者外周血中纖溶系統(tǒng)及纖溶抑制系統(tǒng)均有激活。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，因?yàn)檠逯袡z測(cè)t-PA主要是通過免疫測(cè)定的方法檢測(cè)t-PA與PAI-1的循環(huán)復(fù)合物，所以t-PA升高是由于PAI-1增多間接引起的，也屬于纖溶系統(tǒng)抑制的一種表現(xiàn)[25]。

在BP患者皮損中檢測(cè)到纖維蛋白溶酶增加，但是對(duì)于凝血系統(tǒng)激活與BP水皰形成的先后順序并未有進(jìn)一步研究[26]。體外研究顯示，獲得性大皰性表皮松解癥患者角質(zhì)形成細(xì)胞(缺乏BP180抗原)加入BP180抗體未檢測(cè)到t-PA的釋放，在正常角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)液中加入抗BP180抗體可以檢測(cè)到t-PA增高，提示在BP的發(fā)病中，角質(zhì)形成細(xì)胞在BP180抗體攻擊后可能通過分泌t-PA促進(jìn)水皰的形成[27]。

在動(dòng)物模型中，血纖維蛋白溶酶原/血纖維蛋白溶酶系統(tǒng)的激活導(dǎo)致下游信號(hào)因子基質(zhì)金屬蛋白酶9的激活，可誘導(dǎo)小鼠模型表皮下水皰的形成[28]。BP患者皮損中纖維蛋白溶酶原增加也可能導(dǎo)致纖維系統(tǒng)功能亢進(jìn)，可能與血皰的形成有關(guān)。

綜上所述，在BP患者中存在纖維蛋白溶酶、t-PA和PAI-1的增高。纖維蛋白溶酶原和t-PA增高可導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，而PAI-1增高可導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)受到抑制，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)提高?？梢?，BP患者出現(xiàn)出凝血功能障礙，發(fā)生出凝血疾病，可能與纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)或抑制有關(guān)。

嗜酸性粒細(xì)胞與凝血凝血系統(tǒng)在嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病中可被激活[5]。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，BP患者外周血及皮膚組織病理中嗜酸性粒細(xì)胞均有增多。BP早期皮損中即有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，該細(xì)胞在水皰形成中發(fā)揮重要作用[29]，可通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、彈性蛋白酶、明膠酶造成組織損傷，從而引起TF釋放，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活[30]。但凝血系統(tǒng)激活與水皰形成的先后順序需要進(jìn)一步研究。

BP患者皮損及外周血中的F1+2和D二聚體均明顯升高，在皮損中升高更為明顯，并且皮損及外周血的F1+2和D二聚體水平與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、病情嚴(yán)重程度(皮疹體表面積比例)和抗BP180抗體呈正相關(guān)[5]。嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophilic cationic protein，ECP)為嗜酸性粒細(xì)胞分泌的重要因子。Tedeschi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，BP患者皰液中F1+F2、D二聚體與ECP呈正相關(guān)性，說明ECP可能為嗜酸性粒細(xì)胞引起的凝血激活的重要因子。已有研究表明，BP患者在經(jīng)過免疫抑制治療后血漿中血栓促進(jìn)因子及嗜酸性粒細(xì)胞、ECP均有所下降，表明嗜酸性粒細(xì)胞和凝血激活在BP的發(fā)病中發(fā)揮了作用[3，31]。