湯珈嘉，張 波

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100730

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一種起源于甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞的惡性腫瘤，可分泌降鈣素[1-3]，依據(jù)其遺傳學(xué)特征，可分為散發(fā)型和遺傳型兩種類型，臨床上以散發(fā)型多見，約占75%[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，MTC僅占甲狀腺癌的2%，死亡率卻占甲狀腺癌的13.4%[4]，且高達(dá)70%以上的MTC患者在觸及甲狀腺結(jié)節(jié)時就已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中約10%的患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2，5-6]，可見MTC是一種診斷困難、進(jìn)展迅速、預(yù)后較差的惡性腫瘤[7-9]。目前，頸部超聲是MTC的首選診斷手段。在超聲下通過綜合分析甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)、內(nèi)部成分、硬度、血流信號、頸部淋巴結(jié)等特征以及結(jié)節(jié)穿刺活檢結(jié)果，可對MTC進(jìn)行初步診斷，本文總結(jié)了超聲技術(shù)在MTC診斷中的應(yīng)用價值及其進(jìn)展。

常規(guī)超聲

MTC患者最常見的臨床體征是頸部可觸及包塊[10]，超聲是篩查MTC的首選影像學(xué)方法[11]。在常規(guī)超聲下，發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)并判斷其性質(zhì)是診斷的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

結(jié)節(jié)的形態(tài)及邊界在灰階超聲下，MTC結(jié)節(jié)的大小、形狀及邊界有無特征性表現(xiàn)，各家報道不一。Lee等[12]發(fā)現(xiàn)，約67.4%的MTC結(jié)節(jié)呈圓形或橢圓形，而形態(tài)不規(guī)則和縱橫比>1的MTC結(jié)節(jié)分別僅占總數(shù)的19.6%和13.0%?？梢?，MTC在形態(tài)上與一般甲狀腺惡性結(jié)節(jié)較為不同。對此，Kim等[13]和Choi等[14]通過臨床觀察也得出相似的結(jié)論。因此，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MTC結(jié)節(jié)在灰階超聲上常表現(xiàn)為橢圓形或圓形，且縱橫比<1，而一般甲狀腺惡性結(jié)節(jié)縱橫比常>1。但也有學(xué)者提出了不同的看法。如Cho等[15]研究發(fā)現(xiàn)，44.6%的MTC結(jié)節(jié)呈不規(guī)則形態(tài)，認(rèn)為大部分MTC在形態(tài)上表現(xiàn)為不定形、不規(guī)則的特點(diǎn)。

除了甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)特征外，超聲下MTC結(jié)節(jié)的邊界也呈現(xiàn)特征性表現(xiàn)。目前普遍認(rèn)為，灰階超聲下一般的甲狀腺惡性結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為邊界不規(guī)則、欠清晰或呈毛刺樣改變，而大多MTC結(jié)節(jié)則表現(xiàn)為邊界清晰，似良性病變。Choi等[14]研究認(rèn)為，MTC的邊界特點(diǎn)與腫瘤大小相關(guān)。直徑<10mm的MTC結(jié)節(jié)邊界多呈毛刺狀，而直徑>10mm者更多表現(xiàn)為光滑的邊界。有學(xué)者因此推測，不同大小的腫瘤其生長方式可能不同，或不同個體的基因背景不同，導(dǎo)致腫瘤生長特點(diǎn)存在差異。綜上可見，灰階超聲下甲狀腺結(jié)節(jié)的形狀以及邊界特點(diǎn)對初步篩查MTC具有重要的參考價值。臨床上不能因個性的存在而否定共性，也不能因共性的表現(xiàn)來否定個性。如何達(dá)到二者統(tǒng)一尚有待于進(jìn)一步觀察和深入研究。

結(jié)節(jié)的內(nèi)部回聲、成分和鈣化在灰階超聲下，甲狀腺結(jié)節(jié)的內(nèi)部回聲可分為極低回聲(回聲低于頸前肌肉)、低回聲(回聲介于甲狀腺腺體與頸前肌肉回聲之間)、等回聲(回聲等于甲狀腺)和高回聲(回聲高于甲狀腺)4個等級[13]。目前認(rèn)為絕大多數(shù)MTC(約90%)呈低回聲或極低回聲，而高回聲十分罕見。Woliński等[16]總結(jié)了157例MTC患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，83.4%的MTC患者超聲下均表現(xiàn)為低回聲。Kim等[13]研究也得出類似的結(jié)論，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)32.7%的MTC結(jié)節(jié)表現(xiàn)為極低回聲。因此目前普遍認(rèn)為，低回聲是MTC最常見的超聲下特點(diǎn)之一[16-18]。由于低回聲結(jié)節(jié)也是各類甲狀腺惡性腫瘤的共同超聲特點(diǎn)，故其特異性較低，但不能因此否認(rèn)其診斷價值[19-21]。

超聲下對甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部成分的初步判斷，在MTC診斷中往往也有重要的參考價值。Woliński等[16]研究發(fā)現(xiàn)，79.2%的MTC結(jié)節(jié)內(nèi)部呈實性，僅有1例以囊性為主，未發(fā)現(xiàn)完全囊性的MTC結(jié)節(jié)。因此他認(rèn)為，在對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行超聲初步評估時，若呈完全囊性或囊性成分>50%，可考慮是良性病變。同樣，這種超聲表現(xiàn)對MTC的診斷特異性也較低，因為大多數(shù)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)也均具有實性為主、硬度較高的特點(diǎn)。因此有學(xué)者認(rèn)為超聲下結(jié)節(jié)內(nèi)的鈣化灶對MTC的診斷更具有特異性。Choi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，58.4%的MTC結(jié)節(jié)內(nèi)有鈣化表現(xiàn)，并由此認(rèn)為，相比于其他超聲特征，鈣化在MTC診斷中顯得較為重要。MTC結(jié)節(jié)中的鈣化可分為微鈣化(鈣化大小<2 mm)和粗大鈣化(鈣化大小>2 mm)，兩者在MTC中均十分常見。Cho等[15]研究發(fā)現(xiàn)，近一半MTC患者(48.5%)甲狀腺結(jié)節(jié)中伴有鈣化灶，其中微小鈣化占71.4%，粗大鈣化僅占28.6%。因此他們認(rèn)為鈣化是MTC較常見的超聲表現(xiàn)，且多呈較小且密集的鈣化灶。而Choi等[14]研究則顯示，36例MTC患者中，有30例患者的結(jié)節(jié)中有粗大的鈣化灶，微小鈣化僅占6例，他們認(rèn)為MTC結(jié)節(jié)中粗大、粗糙的鈣化更為多見?？梢姡?dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)有明顯的鈣化灶表現(xiàn)時，應(yīng)高度警惕MTC的可能，但鈣化灶的大小與MTC診斷的關(guān)系尚待進(jìn)一步臨床研究論證。

結(jié)節(jié)的血流信號結(jié)節(jié)的血流信號特點(diǎn)對其良惡性質(zhì)的判斷有著重要的價值，彩色多普勒超聲檢查是目前檢測甲狀腺結(jié)節(jié)血流信號的重要手段。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺惡性腫瘤的血供與體積呈正相關(guān)關(guān)系，即腫瘤體積越大，血流越豐富且雜亂[22]。進(jìn)一步臨床觀察發(fā)現(xiàn)，MTC的體積通常比甲狀腺乳頭狀癌大，因此與甲狀腺乳頭狀癌比較，MTC超聲下的血流信號會更加豐富、雜亂[23-24]。此外，臨床上MTC常與甲狀腺良性結(jié)節(jié)難以鑒別，而甲狀腺腺瘤是最常見的甲狀腺良性疾病。在彩色多普勒超聲下，MTC與甲狀腺腺瘤的血流信號特點(diǎn)往往有相似之處，即兩者都有結(jié)節(jié)周邊血流信號環(huán)繞，因此易將MTC誤診為甲狀腺腺瘤。對二者超聲下血流特點(diǎn)的研究顯示，MTC的血管走形雜亂，多有內(nèi)部穿支血流，而腺瘤的血流多在結(jié)節(jié)周邊環(huán)繞且血管走形規(guī)則，同時MTC周邊的環(huán)繞血流多不連續(xù)，而腺瘤能環(huán)繞腫瘤周邊1/2甚至更多[25-26]?？傊?，MTC 兼有甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)的血流信號特點(diǎn)，需要結(jié)合結(jié)節(jié)的形態(tài)、邊緣、回聲等做出綜合判斷。

超聲彈性成像

長期以來，在常規(guī)超聲下若疑有MTC，超聲引導(dǎo)下穿刺活檢是術(shù)前定性診斷MTC的首選方法。但臨床實踐表明，MTC穿刺活檢的敏感性僅為50%，且有著較高的假陰性率[27]，此外尚有一部分MTC患者的常規(guī)超聲呈良性結(jié)節(jié)特點(diǎn)，缺乏典型的惡性特征，這就導(dǎo)致MTC的漏診率或誤診率一直居高不下。

超聲彈性成像是近年發(fā)展起來的一項新技術(shù)，根據(jù)成像原理的不同可分為靜態(tài)型彈性成像、剪切波速度測量法及2D-實時剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)3大類，其中，靜態(tài)型彈性成像又分為應(yīng)變成像(strain elastography，SE)和應(yīng)變率成像(strain-rate imaging，SRI)[20]。盡管該項技術(shù)在臨床上尚屬于探索階段，但其應(yīng)用價值得到了一些學(xué)者的肯定。Trimboli等[19，21]研究認(rèn)為，超聲彈性成像技術(shù)能有效評估結(jié)節(jié)的硬度，并可通過結(jié)節(jié)硬度來確定其性質(zhì)。但也有人對超聲彈性成像技術(shù)的臨床應(yīng)用價值提出了質(zhì)疑。Andrioli等[28]通過對臨床病例的分析發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺乳頭狀癌不同，一半以上MTC結(jié)節(jié)的SE成像未能表現(xiàn)出典型的惡性特征，反而其彈性指數(shù)低、硬度小，提示大多數(shù)MTC的QSE成像呈良性結(jié)節(jié)表現(xiàn)。而在常規(guī)超聲下大多MTC均能表現(xiàn)出較典型的惡性結(jié)節(jié)特點(diǎn)，不易漏診。所以Andrioli等[28]認(rèn)為，SE并不能依據(jù)組織硬度為MTC的診斷提供有用的信息，更不能彌補(bǔ)常規(guī)超聲和細(xì)針穿刺活檢的不足。針對這一結(jié)論，Dobruch-Sobczak等[27]認(rèn)為，Andrioli等[28]在實驗中沒有對影響組織彈性的一些局灶組織進(jìn)行詳細(xì)分析和描述(如結(jié)節(jié)中的鈣化)，故其實驗結(jié)果有一定局限性。也有研究者分析其原因認(rèn)為，部分MTC的腫瘤細(xì)胞排列為濾泡狀，在腫瘤細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)可見淀粉樣物質(zhì)沉積，導(dǎo)致MTC腫塊的質(zhì)地較軟，增加了彈性成像的假陰性率[27，29]。為了進(jìn)一步探索彈性成像技術(shù)在MTC診斷中的應(yīng)用價值，Dobruch-Sobczak等[27]采用SWE對MTC進(jìn)行了成像，發(fā)現(xiàn)在SWE成像中MTC的硬度遠(yuǎn)高于周圍的甲狀腺組織，說明MTC病灶的硬度較大，據(jù)此他認(rèn)為，若將SWE與常規(guī)超聲、細(xì)針穿刺活檢結(jié)果結(jié)合起來分析，能使MTC診斷更加準(zhǔn)確。但由于研究樣本較少，數(shù)據(jù)尚缺乏說服力，可見SWE在MTC診斷中的應(yīng)用價值還有待進(jìn)一步研究?？傊晱椥猿上褡鳛橐环N新興技術(shù)，目前尚不能像常規(guī)超聲一樣廣泛應(yīng)用于MTC的臨床診斷，但隨著臨床病例資料的不斷豐富以及經(jīng)驗的不斷積累，相信未來有望為MTC的診斷開辟一條新途徑。

MTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲診斷

已有文獻(xiàn)報道，因觸及甲狀腺包塊來就診的MTC患者中，約70%以上的患者已出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2，30]。因此，對疑有MTC的患者，頸部區(qū)域淋巴結(jié)超聲掃查顯得尤為必要。在歐洲甲狀腺協(xié)會制定的頸部淋巴結(jié)超聲掃查以及甲狀腺癌術(shù)后超聲技術(shù)應(yīng)用的指南中也特別強(qiáng)調(diào)，常規(guī)超聲對確定MTC患者頸部淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移病灶有著重要的診斷價值[31]，并具有較高的敏感性(77%)、特異性(70%)和準(zhǔn)確性(74%)。超聲下，MTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)較其他甲狀腺癌無明顯不同，總體表現(xiàn)為淋巴結(jié)不同程度腫大、形態(tài)呈圓形(長頸/厚徑<2)、淋巴結(jié)門高回聲消失、結(jié)與結(jié)可融合成團(tuán)、呈不均質(zhì)低回聲、常出現(xiàn)鈣化、囊變、彩色多普勒(color Doppler flow imaging，CDFI)顯示血流信號分布異常等超聲特點(diǎn)。Leenhardt等[31]將頸部淋巴結(jié)細(xì)分為正常淋巴結(jié)、不定性淋巴結(jié)及惡性淋巴結(jié)3類。這種分類更有利于臨床上病情的評估以及手術(shù)區(qū)域的選擇。其中，若出現(xiàn)以下至少1種表現(xiàn)，則應(yīng)高度懷疑為惡性淋巴結(jié)：(1)內(nèi)部出現(xiàn)微鈣化；(2)部分呈囊性變；(3)周邊散在血流信號增加；(4)淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)類似甲狀腺腺體回聲的高回聲區(qū)。Leenhardt等[31]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，50%的惡性淋巴結(jié)出現(xiàn)在頸淋巴結(jié)Ⅲ、Ⅳ區(qū)，另50%出現(xiàn)在Ⅴ區(qū)，因此超聲應(yīng)重點(diǎn)掃查上述區(qū)域。

不定性淋巴結(jié)定義為淋巴結(jié)門部消失，同時常伴有以下至少1種表現(xiàn)：淋巴結(jié)呈圓形、短徑增大(Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)短徑大于8mm，Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)短徑大于5mm)、中央血流信號增加[31]。對不定性淋巴結(jié)，臨床上常需結(jié)合患者血清降鈣素(calcitonin，Ct)、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)以及腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險參數(shù)等來綜合評估，判斷其有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Oh等[32]研究表明，術(shù)前血清Ct水平>65 pg/ml、超聲提示甲狀腺癌灶直徑>1.5 cm，且形態(tài)不規(guī)則、邊緣呈毛刺樣、癌灶位于甲狀腺下部均是MTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。Fan等[33]研究結(jié)果表明，在超聲掃查時若發(fā)現(xiàn)MTC患者癌灶被膜受累且血清CEA濃度明顯升高，手術(shù)時應(yīng)行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃。

MTC的超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢

超聲在MTC診斷中另一重要價值在于超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(fine-needle aspiration guided by ultrasound，F(xiàn)NA)。FNA具有方便、準(zhǔn)確、微創(chuàng)等特點(diǎn)，目前被認(rèn)為是術(shù)前診斷MTC的最準(zhǔn)確方法[11]。相關(guān)指南均指出，對于常規(guī)超聲難以區(qū)分良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，若直徑>1 cm，建議施行FNA，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查[10，31，34]。為了減少FNA的出血風(fēng)險以及提高其診斷準(zhǔn)確率，Leenhardt等[31]介紹了以下兩種穿刺方法：(1)垂直法：穿刺針垂直于探頭的長軸進(jìn)入組織；(2)平行法：將穿刺針放置于探頭下方，平行于探頭長軸進(jìn)入，此方法可以在細(xì)針進(jìn)入淋巴結(jié)時觀察進(jìn)針長度。FNA后需按壓10 min以上且再次通過超聲檢查是否有血腫形成。

關(guān)于FNA對MTC的診斷準(zhǔn)確率各家報道不一。國外有學(xué)者對15家單位的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NA在MTC診斷中的準(zhǔn)確率不到50%[2]。Sams等[35]和Dyhdalo等[36]分析了導(dǎo)致FNA失敗的原因，認(rèn)為主要有以下3點(diǎn)：(1)取材不準(zhǔn)確，誤取到正常甲狀腺組織樣本；(2)取材不充足，樣本過少而無法進(jìn)行形態(tài)學(xué)評估；(3)細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果未呈現(xiàn)MTC的典型特征(如淀粉樣蛋白或核假包涵體)。相關(guān)指南建議，對FNA難以確診或疑有MTC可能的病例，需進(jìn)一步檢測FNA沖洗液中的Ct濃度以及對活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色檢測Ct、嗜鉻粒蛋白和CEA以及甲狀腺球蛋白的表達(dá)情況，此舉對確診MTC有較大的參考價值[3，10-11]。

MTC的術(shù)后超聲

MTC術(shù)后也存在腫瘤組織殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險。有研究證實，MTC術(shù)后復(fù)發(fā)率較分化型甲狀腺癌更高，因此術(shù)后動態(tài)監(jiān)測和隨訪十分必要。2015年美國修訂版MTC指南指出，對所有術(shù)后血清Ct>150 pg/ml的患者均應(yīng)警惕腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，需進(jìn)行頸部超聲和其他影像學(xué)檢查；而對于Ct升高但<150 pg/ml的患者同樣需行頸部超聲掃查；若超聲無異常發(fā)現(xiàn)，則每6個月檢查血清CEA、Ct濃度及頸部超聲[2]。Leenhardt等[31]和Sohn等[37]均認(rèn)為，對于甲狀腺癌術(shù)后患者，在超聲掃查時若發(fā)現(xiàn)頸部有結(jié)節(jié)出現(xiàn)，且有以下特點(diǎn)者應(yīng)引起高度重視：(1)縱切呈橢圓形，橫切時縱橫比>1；(2)低回聲；(3)內(nèi)含微鈣化或囊性成分；(4)不規(guī)則邊界；(5)血管增多、血流豐富。雖然作者未闡明上述特征應(yīng)警惕哪一種甲狀腺癌，但可以看出均屬于傳統(tǒng)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的典型表現(xiàn)，且與其術(shù)前的超聲表現(xiàn)一致。因此筆者認(rèn)為，對于MTC術(shù)后患者，若出現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)，且符合MTC超聲特征，如低或極低回聲、橢圓形、內(nèi)部呈實性伴鈣化、邊界清晰或呈毛刺樣等，應(yīng)警惕MTC殘留或腫瘤復(fù)發(fā)。同時，在超聲掃查時切不能忽視頸部淋巴結(jié)區(qū)域。若頸部淋巴結(jié)有不同程度腫大、形態(tài)趨向圓形(長頸/厚徑<2)、淋巴結(jié)門高回聲消失、結(jié)與結(jié)可融合成團(tuán)、呈不均質(zhì)低回聲、出現(xiàn)鈣化或囊變、CDFI顯示血流信號分布異常等超聲特點(diǎn)，需與術(shù)前超聲圖像進(jìn)行對比，確定是新發(fā)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶還是術(shù)后殘留的腫大淋巴結(jié)?？傊?，頸部超聲應(yīng)作為MTC術(shù)后常規(guī)隨訪項目，其可為臨床醫(yī)生評估患者的治療效果以及制訂下一步治療方案提供重要參考。

結(jié) 語

超聲技術(shù)在MTC的診斷中具有不可替代的作用?；译A超聲下，MTC呈橢圓形、低或極低回聲、內(nèi)部實性伴鈣化、邊界清晰或毛刺樣改變等特點(diǎn)，且常伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；彩色多普勒超聲下，MTC多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)內(nèi)部血流信號豐富、雜亂，周邊不完整血流信號環(huán)繞。對于良惡性不明確的甲狀腺結(jié)節(jié)，F(xiàn)NA是辨別其性質(zhì)的最佳方法，但在對MTC診斷上FNA準(zhǔn)確率較低。MTC患者在行甲狀腺切除術(shù)后，超聲應(yīng)作為常規(guī)的復(fù)查及隨訪項目，可及時發(fā)現(xiàn)術(shù)后腫瘤的殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。對于近年來興起的超聲彈性成像技術(shù)，由于其對MTC的診斷價值尚缺乏大宗臨床數(shù)據(jù)的支持，尚有待進(jìn)一步探索和研究。