毛桂龍 李奇

(1.北京清華長庚醫(yī)院兒科，北京 102218；2.北京京都兒童醫(yī)院兒內科)

1 概述

孤獨癥譜系障礙(ASD)是一類以不同程度的社會交往和交流障礙、狹隘興趣和刻板行為為主要特征的廣泛性發(fā)育障礙性疾病。在精神疾病診斷與流行手冊（DSM）第4版中廣泛性發(fā)育障礙性疾病包括兒童孤獨癥，Rett綜合征，兒童瓦解性精神障礙和Asperger綜合征、廣泛性發(fā)育障礙待分類等五種亞型。在DSM第5版中將此類疾病合并命名為孤獨癥譜系障礙。本病起病于嬰幼兒時期，多數(shù)患者伴有精神發(fā)育遲滯，如未予及時科學的干預，多數(shù)患兒預后不良。成年后往往不具備獨立生活、學習和工作的能力，表現(xiàn)出行為和智力殘疾，成為家庭和社會的沉重負擔。近年來，世界范圍內兒童ASD發(fā)病率顯著升高，已引起全社會的高度關注。

2 病因與發(fā)病機制

目前病因尚不明確，多數(shù)學者認為是遺傳與環(huán)境的共同作用所致，認為遺傳基因及其與基因調控相關的環(huán)境因素在ASD的發(fā)病中起到了重要作用。

2.1 遺傳遺傳因素對孤獨癥的作用是已經明確的，目前研究已發(fā)現(xiàn)常染色體上多處基因異常與ASD的發(fā)病有關，故認為ASD是由多種病因異質性造成的、具有顯著臨床表現(xiàn)異質性的臨床綜合征，但目前仍有部分基因異常未找到。環(huán)境因素在ASD發(fā)病中的作用近來倍受重視，表觀遺傳學異常的觀點也受到關注。

2.2 神經系統(tǒng)異常神經解剖和神經影像學研究發(fā)現(xiàn)，部分ASD兒童存在小腦的異常，包括小腦體積減小、普肯耶細胞數(shù)量減少；還有發(fā)現(xiàn)海馬回、基底節(jié)、顳葉、大腦皮層及相關皮質存在異常；在神經生化方面發(fā)現(xiàn)很大比例ASD兒童全血中5-羥色胺水平增高。近年來，較多研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童腦功能有異于正常兒童，包括杏仁核、海馬回的大腦邊緣系統(tǒng)、額葉和顳葉等部位。神經內分泌及神經遞質方面，研究發(fā)現(xiàn)ASD患者的松果體-丘腦下部-垂體-腎上腺軸異常，導致5-HT、內源性阿片肽增加，促腎上腺皮質激素分泌減少。最新的研究提示患者腦內阿片肽含量過多與患者的孤獨、情感麻木及難以建立情感聯(lián)系有關，血阿片肽的水平與刻板運動的嚴重程度有關。

2.3 神經心理學異常目前研究認為，共同注意缺陷、“心智理論”缺陷、執(zhí)行功能障礙、中樞整合功能缺陷等學說是ASD患兒的重要異常心理特征，但這些學說都不能完整的解釋ASD的完全行為異常。有學者提出“圖像思維”理論，雖有符合這種理論的病例支持，但也發(fā)現(xiàn)有一定數(shù)量的患兒思維模式與這種理論背道而馳。所以，目前還沒有對ASD患兒完整的神經心理學解釋。很多學者認為ASD人士可能存在與普通人不同的另外的一種思維方式，值得深入研究。

2.4 其他研究表明，一些先天性病毒感染(風疹病毒感染、巨細胞病毒感染等)可能與ASD發(fā)病有關；另有研究證實，產傷、宮內窘迫等因素也與ASD發(fā)病相關；免疫系統(tǒng)的異常也可能與ASD的發(fā)病相關，但目前研究尚不明確。

3 臨床表現(xiàn)

社會交往與交流障礙、狹隘興趣和刻板行為及感知覺異常是ASD的兩個主要癥狀，多數(shù)在1歲左右，家長開始發(fā)現(xiàn)患兒與同齡兒童存在不同。

3.1 社會交往與交流障礙社會交往障礙是ASD的核心癥狀，患兒不能與別人建立正常的人際交往方式，與他人無目光交流，表情缺乏，喜歡獨自玩耍，對父母的多數(shù)指令充耳不聞。分不清人與人之間的親疏關系，與父母親之間不能建立正常的依戀關系；在運用軀體語言方面同樣落后，很少主動尋求父母的關愛和安慰等。在交流方面與他人不同步、不協(xié)調。但在譜系障礙中，社會交往障礙存在程度的差異，輕者交流技巧欠缺，重者無交流狀態(tài)。

語言交流障礙常是ASD患兒就診的主要原因，ASD患兒都存在不同程度的語言障礙，也表現(xiàn)出譜系特征。多數(shù)患兒語言發(fā)育明顯落后，常在2～3歲仍不會說話；部分患兒在正常語言發(fā)育后出現(xiàn)語言倒退或停滯；還有部分患兒有語言能力，但缺乏交流性，表現(xiàn)為語言內容單調、內容難以理解、模仿言語等；少數(shù)患兒語言過多，但語言多為單相交流，以自我為中心。

3.2 狹隘的興趣和重復刻板行為及感知覺異常主要表現(xiàn)在身體運動的刻板和對物件玩具不同尋常的愛好和方式?；純簩Υ蠖鄶?shù)正常兒童喜歡的活動或東西不感興趣，但卻對某些特別的物件或活動表現(xiàn)出超出尋常的興趣，并表現(xiàn)出某些重復刻板行為或動作，如反復把玩同一件物件，用手摸、用鼻子聞，反復聽一首愛聽的音樂，反復看一段廣告等?；純哼€經常固執(zhí)的保持一定的日常生活程序，如吃相同的飯菜，在固定的時間和地點大小便，用同樣的被子和枕頭才能睡覺，走相同的路線。一旦這些固有程序被改變，患兒這則會出現(xiàn)嚴重的焦慮不安，哭鬧，甚至反抗行為。但患兒的這些特殊的興趣及習慣也可能會隨時間或地點的變化而發(fā)生改變。另外，多數(shù)ASD患兒存在感知覺異常，對某些聲音、視覺圖像特別恐懼或喜好，也有部分患兒表現(xiàn)出痛覺遲鈍及本體感覺異常。

3.3 智力異常ASD患兒的智商從顯著低下到天才能力也呈譜系分布，30%～50%的ASD兒童智力落后，50%～70%智力正?；虺L。盡管智力各異，但有較多ASD兒童可以在機械記憶及音樂藝術方面有較強的能力，尤其在機械的記憶數(shù)字、車牌號、標志、日歷、時刻表等。智力水平正?；虺５谋环Q為高功能型ASD。

3.4 其他ASD患兒常見多動、注意力分散行為，易被誤診為兒童多動癥；也有部分患兒合并抽動癥狀、強迫行為等；還有部分患兒顯現(xiàn)出易暴怒、自傷行為、攻擊性行為、拒食、焦慮、恐懼、驚恐發(fā)作、幻覺、睡眠障礙等精神神經癥狀；還有少部分患兒有癲癇發(fā)作的表現(xiàn)，以低智能型患者發(fā)生率較高。

4 診斷

參照DSM-5診斷標準，孤獨癥譜系障礙患者的診斷必須符合以下4條標準。①在各種情景下持續(xù)存在的社會交流和社會交往缺陷，不能用一般的發(fā)育遲緩解釋，且符合以下三項：a.社會-情感互動缺陷；b.用于社會交往的非言語交流行為缺陷；c.建立或維持與其發(fā)育水平相符的人際關系缺陷。②行為方式、興趣或活動內容狹隘、重復，至少符合以下兩項：a.語言、運動或物體運用刻板或重復；b.過分堅持某些常規(guī)及言語或非言語行為的儀式，或對改變的過分抵抗；c.高度狹隘、固定的興趣，在強度和關注度上異常；d.對感覺刺激反應過度或反應低下，對環(huán)境中的感覺刺激表現(xiàn)出異常的興趣。③癥狀必須在兒童早期出現(xiàn)。④所有癥狀共同限制和損害了日常功能。

需要注意的是，對于低年齡、輕型和不典型病例，診斷存在困難，應詳細詢問病史、進行體格檢查及細致入微的行為觀察。結構化或半結構化的ASD篩查和診斷量表可以幫助醫(yī)生獲得全面的信息。

鑒于當前ASD發(fā)病率較高，2007年美國兒科學會提出了三級篩查診斷程序和早期干預原則，并發(fā)表了ASD早期發(fā)現(xiàn)與干預指南。指南指出，對于1～2歲的兒童，如果出現(xiàn)“四不”，即不看、不應、不指、不說，就應該注意有無ASD的可能了。另外，能力的倒退，包括語言的倒退、社會能力倒退等表現(xiàn)也會在部分ASD患兒中出現(xiàn)。

對于6個月～2歲的嬰幼兒，以下特征可作為早期發(fā)現(xiàn)ASD患兒的警示指標。①6個月后不能被逗樂，眼睛很少注視人。②10個月左右對叫自己名字沒反應，聽力正常。③12個月對于言語指令沒有反應，沒有咿呀學語，沒有動作手勢語言；不能進行目光跟隨；對于動作模仿不感興趣。④16個月不說任何詞匯，對言語反應少，不理解別人說話。⑤18個月不能用手指指物或用眼睛追隨他人手指指向，沒有顯示參照與給予行為。⑥24個月沒有自發(fā)的雙詞短語。⑦任何年齡階段出現(xiàn)語言功能倒退或社交技能倒退。

5 鑒別診斷

5.1 聾啞兒童許多ASD患兒早期誤被認為是聾啞，但一般通過仔細觀察及聽力檢查即可進行分辨。

5.2 兒童多動癥多數(shù)ASD患兒多動明顯，常被誤診為多動癥，但是應該注意多動癥患兒無原發(fā)性的社會交往障礙和刻板行為。

5.3 兒童精神發(fā)育遲滯兩種疾病可以共存，但兒童精神發(fā)育遲滯的患兒多存在特殊面容(癡呆樣面容)，且多數(shù)患兒早期伴有運動發(fā)育遲滯。ASD患兒多外貌正常，也一般無運動發(fā)育落后表現(xiàn)，這些有助于與ASD進行鑒別。

5.4 特殊性語言發(fā)育延遲此類患兒除語言落后外，無非語言的交流障礙和刻板行為，是鑒別的重點。

5.5 兒童精神分裂癥本病患兒多起病較晚，多＞5歲起病，且存在妄想、幻覺等癥狀，而ASD發(fā)病早，多于2～3歲，卻不存在這些癥狀。

6 治療

6.1 治療原則以教育訓練為主體，藥物治療為輔助。

6.2 教育訓練目的是改善核心癥狀，促進社交能力、減少刻板重復行為、促進智力發(fā)展、培養(yǎng)生活自理的能力、改善生活質量、減輕社會負擔。

6.3 治療方案ASD的治療需根據個體情況，制定適合個體的治療方案，以行為矯正、教育訓練、結構化教學等課程與藥物治療相結合的綜合治療方案。

6.4 教育干預原則是“早診斷、早干預”；運用科學性的有效方法進行系統(tǒng)性的干預；干預要個體化；應維持長期的高強度干預；干預應在家庭的密切配合下完成，需老師和家長的全方位配合與支持；應建立社區(qū)訓練中心，補充家庭干預的不足。教育干預的方法應采用靈活的結構化教育為訓練框架，以社會交往為訓練核心，以行為強化為基本訓練方法，綜合干預。

6.4.1 結構化教育指在相應的環(huán)境中，按照一定的程序和規(guī)范對兒童進行教育。要根據每個ASD兒童的特點設計玩具種類、物體擺放、游戲類型、學習訓練內容和活動順序，把患兒全天的每一個階段都列入計劃當中。

6.4.2 社會交往訓練社交障礙是ASD患兒的核心障礙。對于兒童來說，社會交往的主要形式包括眼神注視、表情互動、動作指示、語言四種形式。應盡量減少兒童獨自一人的實踐，根據病情輕重，組織不同級別的社交活動或游戲。還應根據不同兒童的特點，同時開展行為管理、認知、生活能力、運動和語言等多方面訓練。

6.4.3 行為療法即以行為主義理論為指導，對兒童不同的行為采用正性強化、負性強化、消退、懲罰等技術，從而達到促進良好行為、適應性行為，減少和消除不良行為和非適應行為。需要注意的是，在對不良行為采取懲罰方法時，必須杜絕打罵體罰的方法。

6.4.4 藥物治療到目前為止，ASD沒有特異性治療藥物，尤其是對于核心的社會障礙缺乏有效的藥物。但在其他行為控制方面藥物治療有一定進展。

6.4.4.1 注意缺陷多動和興奮 可用的有哌甲酯和托莫西汀，可樂定可用來治療多動行為和兒童睡眠問題；近年來，利培酮對控制兒童多動興奮攻擊行為有較明顯的療效。

6.4.4.2 攻擊自傷行為 常用的有利培酮，其他還有卡馬西平、丙戊酸鈉和鋰劑。

6.4.4.3 刻板行為 氟西汀為5-羥色胺重社區(qū)抑制劑，還有三環(huán)抗抑郁藥氯米帕明。可用于改善刻板行為。

6.4.4.4 穩(wěn)定情緒 可用卡馬西平和丙戊酸鈉。

6.4.4.5 睡眠障礙 可應用褪黑素，利培酮對睡眠障礙也有一定療效。

6.4.4.6 其他藥物及療法 部分觀點認為，分泌素、大劑量維生素B6合并鎂劑、大劑量維生素C和葉酸治療，免疫治療、膳食治療、針灸治療、中醫(yī)療法等治療方法可能對ASD的各種癥狀改善有一定作用，但目前臨床尚無充分證據支持，療效不明，應用宜慎重。

7 預防與預后

兒童ASD的預后取決于患者病情的嚴重程度、有無共患病、智力水平、干預的早晚、干預手段的有效性及強度等多方面因素。兒童的智力水平越高、開始干預的時間越早、選擇干預的手段和方法越準確有效、訓練程度越高，其治療效果越好。如不予干預治療，預后較差。輕癥ASD患兒的預后多較好，也有小部分患兒隨年齡增長可有一定程度的自我改善。