彭磊

( 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450046)

量效關(guān)系是指藥物的效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨著劑量的變化而變化，這種關(guān)系是確定臨床用藥劑量的基礎(chǔ)[1]。目前,化學(xué)藥的量效關(guān)系研究已逐步完善，而中藥量效關(guān)系仍處于摸索階段。歷代醫(yī)家在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中對(duì)中藥的量效提出了自己的見解，《素問·五常政大論》載：“岐伯曰：病有久新，方有大小，有毒無毒，固宜常制矣”;《溫病條辨》曰：“蓋藥必中病而后可，病重藥輕，見病不愈，反生疑惑；若病輕藥重，傷及無辜，又系醫(yī)者之大戒”；現(xiàn)代中醫(yī)名家朱良春云: “同一藥物，因用量不同，就會(huì)出現(xiàn)不同的效果或產(chǎn)生新的功能，從而發(fā)揮更大的作用”。由此可見，中藥服用的劑量與療效有著頗為緊密的關(guān)系，合理的劑量有助于疾病的康復(fù)，甚至可起到事半功倍的效果，更好地避免藥物的濫用和不良反應(yīng)。

如何科學(xué)合理的確定方藥劑量，尋求最佳用量、確定臨床最大用量及最小劑量，闡明和揭示方藥量效關(guān)系的基本特征和關(guān)聯(lián)規(guī)律，已成為當(dāng)前中醫(yī)藥領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。近年來，隨著中藥量效關(guān)系的廣泛研究，中藥量效關(guān)系已經(jīng)取得了一定程度的進(jìn)展，許多醫(yī)家從不同角度探討了中藥量效關(guān)系的研究思路，但尚未形成系統(tǒng)與完整的理論體系。在梳理文獻(xiàn)的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)近年來中藥量效關(guān)系的研究思路主要分為三大板塊：基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效關(guān)系研究思路，基于臨床實(shí)踐的中藥量效關(guān)系研究思路及基于效應(yīng)物質(zhì)的中藥量效關(guān)系研究思路。因此，筆者就近年來有關(guān)中藥量效關(guān)系的研究思路及其優(yōu)勢(shì)與不足進(jìn)行梳理、總結(jié)，以期為中藥量效關(guān)系的深入研究提供參考，從而使中藥更好的服務(wù)于臨床，保障患者用藥安全、有效。

1 基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效關(guān)系研究思路

歷代著名醫(yī)家為我們留下了《傷寒雜病論》《金匱要略》《溫病條辨》《脾胃論》等一系列的中醫(yī)藥學(xué)術(shù)論著。而基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效關(guān)系研究思路就是在上述古書籍或結(jié)合現(xiàn)代文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)上建立較完善系統(tǒng)的中藥或方劑應(yīng)用數(shù)據(jù)庫，將計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與臨床療效及用藥特點(diǎn)相結(jié)合，探索中藥劑量與臨床療效間的變化規(guī)律及其評(píng)價(jià)新方法，為臨床用藥劑量及其療效的實(shí)現(xiàn)提供指導(dǎo)與參考，為揭示中藥量效關(guān)系的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效機(jī)制及不良反應(yīng)機(jī)理提供理論依據(jù)[2]。

金武變通過研讀《傷寒論》《金匱要略》及相關(guān)文獻(xiàn)，利用數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)挖掘技術(shù)發(fā)現(xiàn)仲景治療嘔吐時(shí)，半夏二合半治發(fā)熱微惡寒、微嘔，半夏半升治往來寒熱、喜嘔、嘔不止，半夏一升者治嘔家，半夏二升治胃反嘔吐[3]。王妍從古今醫(yī)案中記載的含有酸棗仁的處方及其用量信息入手，利用SPSS 17.0和SPSS Moderler 14.1數(shù)據(jù)挖掘方法，探索酸棗仁在臨床應(yīng)用中的量效關(guān)系，挖掘出當(dāng)患者出現(xiàn)失眠癥狀時(shí)，酸棗仁最常用量為40 g和37.3 g，當(dāng)患者出現(xiàn)盜汗癥狀時(shí)，酸棗仁最常用量為40 g和20 g，當(dāng)患者出現(xiàn)驚悸癥狀時(shí)，酸棗仁最常用量為37.3 g，當(dāng)患者出現(xiàn)心神不寧癥狀時(shí)，酸棗仁最常用量為37.3 g[4]。裴相俊等利用SPSS 20.0提供的描述性分析進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘了解吳茱萸在現(xiàn)代臨床應(yīng)用上的量效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者有頭痛或眩暈時(shí)，其常用劑量為6～15 g，惡心、嘔吐時(shí)，其常用劑量為6～12 g，反酸時(shí)，其常用劑量范圍為3～5 g[5]。

基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效研究思路主要是通過對(duì)以往醫(yī)家臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和特點(diǎn)進(jìn)行匯總和分析，從而判定方劑中的量效關(guān)系，為臨床用藥的劑量提供參考和借鑒。然而數(shù)據(jù)挖掘研究只是對(duì)個(gè)別醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)或個(gè)別驗(yàn)方的總結(jié)，對(duì)于中藥劑量的研究還需要在此基礎(chǔ)上更加全面的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究加以佐證。

2 基于臨床實(shí)踐的中藥量效關(guān)系研究思路

中醫(yī)在長(zhǎng)期的歷史發(fā)展中形成了特色的量效觀——“辨證論治”，“證”不僅是中醫(yī)臨床診斷疾病和遣方用藥的依據(jù)，也是臨床評(píng)價(jià)中醫(yī)用藥有效性和安全性的重要依據(jù)[6]。目前文獻(xiàn)中有關(guān)臨床實(shí)踐的中藥量效關(guān)系研究報(bào)道，主要集中在國醫(yī)大師及全國名老中醫(yī)藥專家根據(jù)自己多年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的學(xué)術(shù)精華與學(xué)術(shù)特色中，因此，加強(qiáng)國醫(yī)大師及名老中醫(yī)的引領(lǐng)作用，傳承他們淵博與創(chuàng)新的學(xué)術(shù)思想、豐富與獨(dú)特的臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)中藥量效關(guān)系的深入研究和進(jìn)一步發(fā)展具有十分重要的意義。

張冰等[7]在整理首屆國醫(yī)大師顏正華教授臨床經(jīng)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)胃痛兼有嘔吐吞酸者，顏正華教授喜用左金丸加減治療，其中證屬肝郁化火犯胃者重用黃連，少用吳茱萸，但不拘于6∶1的用量比例，而多用2∶1，或3∶1等。熊輔信[8]根據(jù)多年臨床實(shí)踐觀察總結(jié)得出，當(dāng)茯苓、豬苓、白術(shù)、澤瀉和桂枝的藥量比例為4∶3∶3∶3∶2時(shí)，即茯苓20 g、豬苓15 g、白術(shù)15 g、澤瀉15 g、桂枝10 g時(shí)發(fā)揮利尿效果最佳。徐伶俐[9]在探討“黃連降糖片”治療2型糖尿病(痰熱互結(jié)型)量效關(guān)系的臨床研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，在FPG:7～9 mmol/L且2 hPG:11.1～15 mmol/L范圍內(nèi),不同劑量黃連降糖片治療2型糖尿病患者存在量效關(guān)系,且安全性好。

基于臨床實(shí)踐的中藥量效關(guān)系研究是基于臨床一線名老中醫(yī)結(jié)合自己多年臨床實(shí)踐總結(jié)出的一些中藥量效關(guān)系，或?qū)W術(shù)傳承人等對(duì)其臨床所用方藥的療效與用量進(jìn)行相應(yīng)分析，是最能體現(xiàn)“病-證”結(jié)合的中藥量效關(guān)系。然而臨床實(shí)踐這一研究思路需要較長(zhǎng)時(shí)間的臨床積累與總結(jié)，給這一研究思路的推廣帶來了一定挑戰(zhàn)。

3 基于效應(yīng)物質(zhì)的中藥量效關(guān)系研究思路

與中藥量效關(guān)系臨床實(shí)踐與數(shù)據(jù)挖掘研究相比，中藥量效關(guān)系的效應(yīng)物質(zhì)研究方法已得到了廣泛的推廣和認(rèn)可，包括關(guān)于中藥有效成分、單味中藥、中藥復(fù)方、中藥注射劑、中成藥等量效關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，所涉及的研究方法主要包括傳統(tǒng)藥理學(xué)研究、拆方研究、代謝組學(xué)等研究思路[10]。

3.1 傳統(tǒng)藥理學(xué)研究

傳統(tǒng)藥理學(xué)研究中藥量效關(guān)系主要是將方劑整方視為一個(gè)整體，方中各個(gè)藥物的劑量比例不變，通過比較不同劑量的療效，找出達(dá)到最佳療效的劑量。這種研究模式通過不同劑量(多設(shè)計(jì)為高、中、低劑量)組大致找出整方的量效關(guān)系特點(diǎn)或趨勢(shì)，實(shí)施相對(duì)簡(jiǎn)易。陳倩倩[11]通過觀察不同劑量黃連降糖片對(duì)2型糖尿病模型的影響，發(fā)現(xiàn)給藥4周后，黃連降糖片3個(gè)劑量組的大鼠空腹血糖水平與模型組相比均明顯下降(P<0.05)，且呈現(xiàn)出一定的量效關(guān)系。徐文龍等[12]觀察70味珍珠丸抗大鼠腦缺血再灌注損傷的量效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)70味珍珠丸能降低大鼠腦梗死率，有效劑量4.17～133.36 mg/kg，最大有效劑量33.34 mg/kg。韋莉等[13]在觀察火把花根片抑制溶血素抗體量效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量(分別為5 g、10 g、15 g)對(duì)溶血素抗體生成的抑制率分別為0%、43.6%及71.8%，表現(xiàn)出明顯的量效關(guān)系。

3.2 拆方研究

拆方研究主要是通過變化組方中的不同配比或藥物組成，進(jìn)而比較藥物不同用量配伍對(duì)某特定藥效的影響，進(jìn)而尋找出最佳劑量的配比關(guān)系組成新配方，這一新思路無疑對(duì)方劑組成原理及方藥量效關(guān)系的研究有極大的推動(dòng)作用。穆玉雪等[14]探討玉凝膏及其拆方防治油酸誘導(dǎo)小鼠痤瘡的量效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)玉凝膏及拆方治療痤瘡呈劑量依賴趨勢(shì)。王曉敏等[15]在探討肝癌全方及不同治法拆方抗腫瘤作用的分子機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)與空白組比較，肝癌全方及其不同治法拆方能抑制SMMC7721細(xì)胞的增殖，并呈現(xiàn)量效關(guān)系(P<0.05)。徐慧賢[16]采用正交設(shè)計(jì)原理探討苓桂術(shù)甘湯干預(yù)過敏性鼻炎大鼠的中藥劑量最佳配伍組合，發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯最佳配伍為茯苓20 g、桂枝15 g、白術(shù)15 g、甘草10 g[19]。

3.3 代謝物組學(xué)研究

代謝物組學(xué)研究作為系統(tǒng)生物學(xué)中最重要的研究手段之一，其全局、動(dòng)態(tài)觀念與中藥復(fù)方的整體調(diào)節(jié)、藥味藥量隨證加減相通，通過分析代謝產(chǎn)物反向追蹤已經(jīng)發(fā)生的病理生理和代謝通路的改變，這與中醫(yī)的“有諸內(nèi)必形諸外”和“司外揣內(nèi)”的診斷觀點(diǎn)相同，符合中醫(yī)理論特色和用藥特點(diǎn)，具有傳統(tǒng)藥理學(xué)不可比擬的優(yōu)勢(shì)。李冰濤等[17]通過代謝物組學(xué)研究大承氣湯治療腸梗阻量效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)大承氣湯治療腸梗阻的閾劑量為12.76 g/kg，其中位劑量為15.77 g/kg，有效劑量范圍為12.76～19.50 g/kg。廖群等[18]通過代謝物組學(xué)研究不同劑量麻杏石甘湯對(duì)內(nèi)毒素致熱模型大鼠退熱作用的量效關(guān)系，建立麻杏石甘湯整方的量效曲線，得到其解熱的閾劑量為3.22 g/kg，其中位劑量為3.825 g/kg，量效劑量范圍為3.22～4.54 g/kg。瞿城[19]通過代謝物組學(xué)探討丹參-紅花活血化瘀配伍效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)丹參、紅花和丹參-紅花藥對(duì)各劑量組對(duì)Fe3+有較強(qiáng)的還原作用，呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。

基于效應(yīng)物質(zhì)的研究思路從中藥的化學(xué)物質(zhì)角度來揭示中藥的“量”與“效”的內(nèi)涵，同時(shí)給出了較為詳細(xì)的中藥量效關(guān)系，為臨床合理選擇劑量提供科學(xué)依據(jù)和參考。但是效應(yīng)物質(zhì)研究思路中動(dòng)物模型主要是依據(jù)西醫(yī)的指標(biāo)(如血清指標(biāo))來量化，是否真實(shí)地反映了中醫(yī)臨床中所針對(duì)的“癥”，還需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。

4 其他研究思路

除上述研究思路外，眾學(xué)者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及對(duì)中藥量效關(guān)系的認(rèn)識(shí)，對(duì)中藥量效關(guān)系的研究思路提出了各自的見解。段金廒等[20]提出，中藥量效關(guān)系的研究應(yīng)以中醫(yī)藥方劑理論為基礎(chǔ)，構(gòu)建客觀表征方藥量效關(guān)系的研究模式，在此基礎(chǔ)上,闡明其量-效關(guān)聯(lián)規(guī)律。仝小林等[21]認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)建立以臨床療效評(píng)價(jià)為中心、結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究和文獻(xiàn)研究的多學(xué)科的中藥量效關(guān)系研究模式。傅延齡等[22]提出一些中藥量效關(guān)系的研究思路：中藥量效關(guān)系的文獻(xiàn)與理論研究、經(jīng)方本原劑量考證、方藥劑量發(fā)展變化歷史研究、證-量-效關(guān)系研究、方劑結(jié)構(gòu)與量效關(guān)系研究、方藥量效關(guān)系影響因素研究、隨證施量原則研究，以及方藥臨床用量控制策略與方法研究。

5 展望

目前中藥量效關(guān)系的研究仍處于一個(gè)總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于實(shí)踐的階段，尚未形成較為成熟的研究體系及方法，如何認(rèn)識(shí)和把握中藥量效關(guān)系，建立和建全具有中醫(yī)藥特色的量效關(guān)系研究方法體系，是中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中需解決的重大課題?；瘜W(xué)藥研究的量效模式中，量為藥物的劑量或血藥濃度，效為藥物作用所產(chǎn)生的效應(yīng)，且研究的化學(xué)成分較為單一[23]。而中藥研究量效關(guān)系模式中的量多是中藥的有效復(fù)雜組分群或多種成分發(fā)揮的綜合療效，如何明晰中藥發(fā)揮藥效的有效成分，已成為中藥量效關(guān)系研究模式的一個(gè)瓶頸。近年來隨著中醫(yī)藥的深入研究，部分學(xué)者針對(duì)上述問題提出了新的研究模式，如從中藥的整體觀角度提出中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究新模式-譜效理論，通過數(shù)據(jù)處理將反映中藥化學(xué)成分的指紋圖譜和藥效建立關(guān)系，篩選出中藥的有效成分，為中藥量效關(guān)系的研究提供了新的研究雛形[24]，在此基礎(chǔ)上，孟憲生研究團(tuán)隊(duì)[25]針對(duì)中藥化學(xué)成分復(fù)雜、治療病癥寬泛、質(zhì)量控制指標(biāo)不能準(zhǔn)確反映其功能屬性的等問題，首次研制開發(fā)“譜-效色卡”軟件, 實(shí)現(xiàn)中藥藥效的“可視化”，為中藥量效關(guān)系研究提供了新思路。雖然“譜-效色卡”軟件還未在中藥量效關(guān)系研究中得到廣泛推廣，但隨著該理論研究的不斷成熟和深入，該軟件會(huì)為深入地探索和研究中藥劑量與功效的關(guān)系提供較好的推動(dòng)作用，為臨床合理選擇劑量、安全有效地用藥提供科學(xué)支撐和理論依據(jù)。