柏 哲 祝海毅 何德英 任 毅

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

冠心病病因病機屬于本虛標實之證，本虛為氣、血、陰、陽虧虛，病位在心，涉及肺、脾、腎；標實為血瘀、痰濁、氣滯、寒凝，而尤以血瘀、痰濁被公認為最重要的病因病機之一?，F(xiàn)代研究認為炎癥反應在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及造成斑塊不穩(wěn)定引發(fā)急性冠脈事件中扮演了重要角色。炎癥反應與中醫(yī)“毒”的認識不謀而合。瘀毒致病關系密切，一方面，毒邪致瘀可表現(xiàn)為毒邪煎熬血液，血凝成瘀，毒邪傷絡，血溢成瘀；毒邪傷津耗陰，陰傷血滯為瘀；毒壅氣機，血脈凝滯；熱毒損臟，血行失司。另一方面，瘀血阻滯絡脈，血行緩滯或瘀血不循常道，溢出脈外，瘀久不消，組織器官變性壞死，則蘊化成毒?！梆觥薄岸尽被ドソY，壞血損脈，腐肌傷肉，貫穿于冠心病的整個病理過程，故冠心病的治療應在活血化瘀的基礎上加清熱解毒藥。黃芩為唇形科草本植物黃芩的干燥根，為清熱燥濕常用藥，李時珍的《本草綱目》中記載了黃芩性寒、味苦，歸肺、心、肝、膽、大腸經(jīng)，能清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芩中主要含黃酮類成分，包括黃芩素、漢黃芩素、黃芩苷、漢黃芩苷等。近年來，黃芩及其有效成分在防治冠心病發(fā)生和進展中取得了一定的成果，根據(jù)近年來文獻報道，筆者就黃芩及其有效成分治療冠心病的作用機制綜述如下。

1 降血脂及抗動脈粥樣硬化

高脂血癥能夠加速心血管動脈的粥樣硬化，而防止動脈粥樣硬化的有效途徑便是降低血脂。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過提高脂肪因子脂聯(lián)素的表達來調(diào)節(jié)血脂，且具有改善高凝狀態(tài)、內(nèi)皮功能，抗炎的功效，進而干預動脈粥樣硬化的發(fā)展［1]。黃芩苷能使動脈粥樣硬化（AS）大鼠血清中TAFI水平下調(diào)，可以恢復機體的凝血纖溶系統(tǒng)的平衡，進而使血液中纖維蛋白（Fib）水平下降，起到延緩AS進程的作用［2]。周曉霞、周曉慧等研究表明，黃芩莖葉總黃酮能顯著降低實驗性高脂血癥大鼠血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，高脂血癥是促進AS發(fā)生發(fā)展的重要因素，黃芩莖葉總黃酮（SSTF）可通過調(diào)血脂，抑制血管內(nèi)皮細胞血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、主動脈細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達，抑制AS過程中炎癥反應，從而發(fā)揮其抗AS作用［3-4]。藺兆林研究發(fā)現(xiàn)，黃芩莖葉總黃酮能顯著降低大白鼠總膽固醇濃度，提升載脂蛋白A1表達，降低肝臟中丙二醛（MDA）含量，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，在調(diào)整血脂及有效預防心血管疾病方面具有一定作用［5]。另有試驗證明，黃芩素能明顯降低高脂血癥性脂肪肝大鼠血清 TC、TAG、LDL-C和FFA，升高血清HDL-C，也能降低肝組織中的TC、TAG含量和肝重系數(shù)；且明顯降低肝組織中MDA的含量，提高SOD的活性，提示黃芩素可以通過降低自由基引起的脂質(zhì)過氧化作用并提高機體清除自由基的能力從而防治高脂血癥性脂肪肝［6]。

2 抑制心肌缺血再灌注損傷

黃芩苷治療免疫反應與抗nf-e2相關因子2（Nrf2）抗體在的細胞試驗表明，黃芩苷有效地破壞了Nrf2和kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）之間的聯(lián)系，增強了抗氧化反應元素的轉錄活性，證明了黃芩苷具有保護心肌細胞的作用［7]。在保護心肌細胞缺血再灌注損傷方面，黃芩素的作用強于黃芪苷，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素通過減少缺血引起的心律失常和降低不可逆轉的缺血再灌注損傷來保護心臟，這與抗氧化能力和抗炎作用有關［8]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞缺血缺氧時，黃芩素在低氧狀態(tài)下與O2-作用生成半醌自由基和過氧化氫（H2O2），少量H2O2通過可誘導的抗氧化防御機制引發(fā)細胞適應性反應對抗氧化應激作用；再灌注時，黃芩素可清除H2O2及其他氧自由基，還能恢復部分心肌細胞的功能［9]。試驗證明黃芩莖葉總黃酮（SSTF）對缺血再灌注損傷誘導心肌細胞凋亡具有保護作用［10]。它的保護機制可能與Bcl-2蛋白ahd的表達上調(diào)與Bax蛋白表達的下調(diào)有關。研究表明，黃芩素預處理能顯著地延緩心肌缺血/再灌注損傷實驗大鼠心室期前收縮和心動過速的發(fā)生，并且抑制實驗大鼠室性心動過速和心室顫動的發(fā)生率以及由缺血引起的死亡率。黃芩素在體內(nèi)心血管保護作用減少了由缺血誘導的心律失常發(fā)生和不可逆的缺血/再灌注損傷，這與黃芩素的抗氧化和抗炎能力相關［11]。

3 抗炎和抗氧化

黃芩素抗氧化應激和抗炎癥的特性是通過改善包括sod1/2和過氧化氫酶（CAT）在內(nèi)的抗氧化酶活性，減少了活性氧（ROS）和MDA的生產(chǎn)，抑制了IL-1、IL-6、tnf1和pai1等炎癥因子的表達，并抑制了nf-b信號。這些結果表明，黃芩素可能會減輕與糖蛋白相關的心肌細胞損傷［12]。試驗證明，黃芩素可以防止溶血磷脂膽堿（lysopc）誘導的細胞死亡、產(chǎn)生 ROS，以及增加H9c2型心肌病心肌細胞內(nèi)的鈣離子濃度，黃芩素還降低 lysopc誘導細胞色素 c的表達，Casapase-3、Casapase-9以及erk1/2、JNK和p38的磷酸化。實驗證明，黃芩素可抑制lysopc誘導的erk1/2、JNK和p38通路激活［13]。黃芩素預處理后，對于預防和終止缺血性心臟病如心肌梗死方面有潛在的益處，其作用機制可能為抑制了核因子κB的表達，并恢復了由異丙腎上腺素（ISO）誘導的促炎細胞因子、氧化應激反應表達的升高［14]。研究表明，黃芩素預處理能對急性心肌梗死產(chǎn)生心臟保護作用，其作用機制可能在于激活內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）信號通路和抑制氧化應激反應［15]。另有研究表明，黃芩提取物預處理大鼠的心肌梗死范圍顯著降低，肝臟過氧化氫酶活性顯著增加。黃芩提取物還可以增強乙酰膽堿誘導的血管舒張反應。黃芩提取物的心臟保護作用，可能與刺激過氧化氫酶活性和改善血管彈性有關［16]。

4 抑制心肌纖維化和血管平滑肌細胞增殖

黃芩素能抑制高血壓大鼠的心臟纖維化，其作用機制可能可能是通過抑制左室前膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和12-脂氧合酶的表達，以及與減弱基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ESK）的表達和活性相關［17]。研究表明，黃芩素可抑制MMP-2和MMP-9的表達和活性，抑制心肌細胞凋亡和心肌纖維化。此外，黃芩素可抑制體外的異丙醇誘導的心肌細胞肥大和細胞凋亡。黃芩素可以調(diào)節(jié)Ca2+處理蛋白質(zhì)的表達和活動，包括對鈣蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）的磷酸化調(diào)節(jié)，以及鈉鈣交換蛋白的表達。黃芩素可能通過調(diào)制Ca2+處理蛋白來緩解心肌重建和改善心臟功能［18]。研究表明，黃芩素可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK-ERK1/2）信號通路，起到延緩由主動脈縮窄導致的心臟肥大和心肌纖維化的作用［19]。血管平滑肌細胞（VSMC）增殖是動脈粥樣硬化、冠狀動脈血管成形術后再狹窄等心腦血管疾病共同的病理基礎，抑制VSMC異常增殖是逆轉血管病變及防治心腦血管疾病的根本措施之一。而黃芩莖葉總黃酮就具有抑制VSMC增殖的作用，這可能與其抑制細胞增殖以及黏附分子表達有關；在通路的研究中發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以特異性抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路亞家族MEK/ERK1/2通路的活化從而抑制血小板源性生長因子（PDGF）誘導的VSMC增殖，以逆轉血管重塑［20]。

5 抗凝血和抗血栓形成

據(jù)相關資料顯示，黃芩中的黃芩素、漢黃芩素、白楊素及黃芩新素可有效抑制由花生四烯酸引起血小板的聚集作用［21]。黃芩的多種黃酮成分均能抑制血栓形成，黃芩中的木蝴蝶素可競爭性抑制凝血過程中維生素K3而發(fā)揮抗凝血作用，機理與抑制花生四烯酸的代謝有關［22]。黃芩也可以阻止由內(nèi)毒素引起的彌漫性血管內(nèi)凝血，主要作用機制為黃芩中的黃芩苷及黃芩素可有效抑制人體內(nèi)的纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，且其作用效果強于阿司匹林，從而減少動脈粥樣硬化的發(fā)生，降低心腦血管疾病的發(fā)生概率［23]。

6 擴張血管和降血壓

黃芩苷靜脈注射具有降壓作用，多數(shù)學者認為其機制可能與阻滯鈣通道有關［24]，認為黃芩苷可通過阻滯平滑肌細胞膜上的電壓依賴型鈣通道和受體操縱型鈣通道抑制細胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）濃度的增高，從而擴張血管、降低血壓。另有研究表明［25]，黃芩苷能顯著舒張由去甲腎上腺素（NE）及氯化鉀（KCl）誘導收縮的血管，其舒張血管效應具有內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性的特點，可能與抑制內(nèi)皮細胞的前列環(huán)素途徑及血管平滑肌細胞上的鈣通道和K+-ATP通道有關。

黃芩素對離體大鼠腸系膜動脈平滑肌的作用具有濃度依賴性，在低濃度時表現(xiàn)為收縮作用，而在高濃度時則表現(xiàn)為松弛作用，其機制是抑制了蛋白激酶對平滑肌的收縮作用。同時，黃芩素對血壓正常的大鼠影響不大，但能降低高血壓大鼠的血壓［26]。黃芩素還能通過擴張高血壓大鼠血管、降低血壓等途徑發(fā)揮保護心血管的作用［27]。研究發(fā)現(xiàn)黃芩莖葉總黃酮對腎動脈狹窄高血壓模型大鼠有顯著的降壓作用，對正常大鼠血壓無明顯影響［28]。另有研究表明，黃芩提取物還可增加乙酰膽堿誘導的血管擴張。通過刺激過氧化氫酶活性并改善血管彈性，起到保護心臟的作用［29]。

7 討論與展望

黃芩對冠心病的藥理作用涉及多個方面，具有良好的臨床應用前景。綜上所述，黃芩有效成分防治冠心病的作用機制包括降血脂及抗動脈粥樣硬化、抑制心肌缺血再灌注損傷、抗炎和抗氧化、抑制心肌纖維化和血管平滑肌細胞增殖、抗凝血和抗血栓形成及擴張血管和降血壓等方面的藥理作用。但是，已知的黃芩治療冠心病藥理作用機制的研究中還存在一些不足。第一，對于黃芩藥理作用機制在代謝調(diào)控方面、對離子/受體通道及對信號傳導通路多個環(huán)節(jié)的影響研究還不多，將來的研究需多涉及這些方面；第二，目前的實驗研究對于黃芩有效成分及劑量上的配伍研究還顯得較為薄弱，這需要在今后的研究中予以加強；第三，臨床上作用于冠心病的黃芩制劑比較少，臨床應用不廣泛，今后應依據(jù)黃芩的實驗研究藥理機制為基礎，進行規(guī)范的臨床隨機對照研究，并將已有的循證醫(yī)學證據(jù)推廣應用于臨床，充分發(fā)揮黃芩在冠心病治療中的作用，充分發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”的特色優(yōu)勢，將黃芩的基礎研究轉化為臨床效益，使廣大患者獲益。