姚望 羅斌 田建輝②

關鍵字 免疫系統(tǒng) 免疫衰老 腫瘤 發(fā)病機制

免疫系統(tǒng)主要發(fā)揮對異己成分的防衛(wèi)功能，而隨著年齡的增長，對于之前未暴露的“抗原”，不同年齡段的機體反應則差異較大，尤其是老年人更容易發(fā)生感染［1］，其原因之一可能為隨著年齡增加，老年人發(fā)生了免疫衰老。免疫衰老這一概念由Walford在1969年提出，被認為在腫瘤發(fā)病過程中起到重要的作用［2］。目前，免疫治療已經(jīng)成為惡性腫瘤治療的熱點，被認為是最有希望治愈惡性腫瘤的方法之一。本文通過總結目前國內(nèi)外免疫衰老的研究進展，探討不同層次的免疫衰老與腫瘤發(fā)病過程中的相互作用機制，從免疫衰老的角度探討惡性腫瘤呈增齡性高發(fā)的原因，旨在為惡性腫瘤的防治提供思路。

1 衰老與免疫衰老

衰老代表了人體功能與結構隨時間發(fā)生的改變，涵蓋了心理、生理和社會等各方面因素的變化，為大多數(shù)疾病最主要的風險因素。免疫衰老涵蓋了各級免疫器官與各種免疫細胞的衰老，為衰老過程中最為重要的組成部分，臨床表現(xiàn)為抗感染能力下降、疫苗反應降低、自身免疫性疾病增加、慢性炎癥持續(xù)和癌癥發(fā)病率上升等。

2 免疫衰老的研究進展

2.1 免疫器官衰老

2.1.1 中樞免疫器官衰老 機體衰老的過程中骨髓和胸腺的變化對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了巨大影響。骨髓作為中樞免疫器官，雖然造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）在衰老的過程中數(shù)量不斷增加，但因偏向髓系改變，輸出的淋巴細胞數(shù)量明顯降低［3］。研究顯示，骨髓中衰老的血管內(nèi)皮細胞可能是促成這種改變的關鍵，輸注年輕的血管內(nèi)皮細胞能恢復衰老的骨髓HSCs功能，但不能改變其偏髓系輸出，逆轉骨髓衰老改變［4］。作為分化成熟T細胞的場所，胸腺的萎縮，伴隨T細胞的功能減退，研究顯示改善胸腺萎縮，可提高小鼠免疫功能［5］。但也有研究對上述觀點提出異議，該研究對胸腺再生的衰老小鼠使用西尼羅河病毒進行攻擊，結果顯示小鼠的生存率并未得到改善，其具體機制亟需進一步研究［6］。

2.1.2 外周免疫器官衰老 脾臟和淋巴結作為成熟淋巴細胞定居場所，能對血液和組織中的抗原迅速做出反應。研究顯示，老年小鼠脾臟因其結構改變，其微環(huán)境已顯示出對未成熟和邊緣區(qū)B 細胞的遷移和發(fā)揮免疫功能產(chǎn)生不利影響［7-8］。同時脾臟組織不斷萎縮，導致B 細胞卵泡的數(shù)量和大小也隨之減少［9］，但由于人類脾臟與小鼠結構不同［10］，人體的脾臟衰老是否會產(chǎn)生相同的影響尚存爭議。同樣，雖然淋巴結的大小不會隨著機體衰老而改變，但其數(shù)量卻會隨著衰老而減少［11］。研究指出，衰老的脾臟和淋巴結會對胸腺再生提高免疫功能的治療產(chǎn)生抵抗作用［6］，其機制可能與淋巴結衰老導致其結構變化有關。

黏膜相關淋巴組織與全身其他免疫器官不同，其在衰老過程中免疫功能幾乎無受損，被認為在老年人的免疫功能中起到至關重要的作用。在腸道黏膜免疫反應中，免疫應答機制可能與腸道菌群有關。分節(jié)絲狀菌可誘導輔助性T 細胞17 上調(diào)，其分泌的細胞因子白介素（interleukin，IL）-17A、IL-17F和IL-22 刺激腸上皮細胞產(chǎn)生抗微生物蛋白并介導粒細胞募集和IgA轉運，促使黏膜免疫發(fā)生［12］。衰老對于腸道菌群的組成、多樣性和功能等產(chǎn)生影響［13］，以及衰老導致的持續(xù)慢性炎癥刺激最終也會導致胃腸道黏膜淋巴組織的免疫衰老發(fā)生。

2.2 免疫細胞衰老

2.2.1 固有免疫細胞衰老 樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）為最重要的抗原提呈細胞，在固有免疫和適應性免疫發(fā)揮作用的過程中起到關鍵性樞紐作用。衰老導致漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC）數(shù)量降低，其分泌細胞因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6、IL-12和Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）［14］等促炎因子水平均降低。同時CD1c+髓樣樹突狀細胞（myeloid dendritic cells，mDC）出現(xiàn)亞群數(shù)量減少［15］，線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，Δψm）降低等功能障礙［16］，導致老年人的DCs 處于活化狀態(tài)，抗原提呈減弱，從而引發(fā)免疫功能衰退。自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）具有免疫監(jiān)視作用，且不受白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）限制，可直接對靶細胞發(fā)揮殺傷作用，在清除腫瘤中起重要作用。衰老導致小鼠血液、脾臟、骨髓中的NK 細胞數(shù)量減少，并且其中成熟CD27-和CD11b+NK 細胞含量也降低［17］。進一步研究表明，NK 細胞的發(fā)育缺陷與骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞缺乏所導致的IL-15 因子缺陷有關［18］，而其正是骨髓衰老特征之一［19］。

2.2.2 適應性免疫細胞衰老 T細胞殺傷功能減退，為免疫衰老最重要組成部分，主要表現(xiàn)為幼稚T細胞減少和記憶效應T細胞增多，通常被認為是衰老引起T細胞功能減退的主要原因。但也有研究證實，擴增的記憶T細胞使得小鼠對多種病原體的免疫反應得到改善［20］，其中具有記憶細胞表型的虛擬記憶T細胞（Tvm）在老年小鼠的免疫反應中可能發(fā)揮重要作用［21］。

B細胞在衰老過程中出現(xiàn)幼稚細胞數(shù)量減少，相應寡克隆記憶B細胞增多，其產(chǎn)生的抗體的抗原親和力下降，導致對致病源和疫苗接種的反應下降。同時，衰老還導致B 細胞耐受機制受損，從而引起自身免疫性疾病的發(fā)病率增加。研究顯示，衰老B細胞以T-β和CD11c高表達為特征，在未受到B細胞抗原受體刺激的情況下通過TLR激活，因其不依賴B細胞激活因子，而具有生存優(yōu)勢［22］。

3 免疫衰老與惡性腫瘤的關系

3.1 免疫衰老促進腫瘤發(fā)生的直接作用

免疫逃逸為癌癥發(fā)生重要特征。在19世紀晚期William Coley 發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的嚴重細菌感染與抑制腫瘤生長有關，證明了免疫系統(tǒng)的激活對于腫瘤的殺傷作用，后來發(fā)現(xiàn)了克萊霉素，于1905年獲得諾貝爾獎，被稱之為免疫學之父［23］。因器官移植而接受免疫抑制治療的患者，其罹患癌癥風險明顯增高，同時針對HIV 患者的研究發(fā)現(xiàn)免疫缺陷人群與正常人相比，具有更高的腫瘤發(fā)病率［23-24］。上述研究均提示在癌癥的發(fā)生過程中，免疫功能的狀態(tài)起到關鍵作用。隨著科學技術的發(fā)展，證實免疫衰老導致了免疫監(jiān)視降低，解釋了高齡罹癌在中國高發(fā)的原因，也提示免疫衰老為腫瘤發(fā)生的關鍵因素。

3.2 免疫衰老為機體內(nèi)環(huán)境紊亂的關鍵因素

衰老過程會導致腸道菌群失調(diào)、促炎因子分泌增加、氧化應激水平上調(diào)而引起慢性炎癥狀態(tài)，促進免疫衰老，誘導腫瘤的發(fā)生和轉移。研究顯示，增齡與腸道菌群多樣化呈負相關［25］，衰老的腸道菌群降低了pDC對腫瘤特異性CD8 T細胞的誘導，并增強腫瘤中髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和調(diào)節(jié)性T 細胞的擴增［26］。這與結腸癌的發(fā)生有直接關聯(lián)［27］。衰老同樣導致促炎因子TNF-α 和IL-6 水平增加，導致單核-巨噬細胞活化，進而產(chǎn)生老年人慢性炎癥狀態(tài)［28］，促使腫瘤發(fā)生，同時促進病程進展并產(chǎn)生轉移擴散?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）水平則與衰老呈正相關，在腸道其機制可能與NADPH 氧化酶Nox 被激活有關［29］。ROS 會通過直接攻擊附近的線粒體膜和線粒體DNA，導致線粒體功能障礙和更多的ROS產(chǎn)生，引起氧化應激，產(chǎn)生慢性炎癥狀態(tài)，促進免疫衰老，導致腫瘤的發(fā)生［30］。

3.3 延緩免疫衰老、提高免疫應答為防治惡性腫瘤的關鍵

免疫衰老使得機體免疫監(jiān)視能力和免疫清除能力下降，導致免疫應答受限，引起腫瘤發(fā)生。腫瘤細胞及其產(chǎn)生的腫瘤微環(huán)境則會通過上調(diào)腫瘤細胞表面免疫逃逸相關的檢查點受體或配體的表達，進而抑制抗腫瘤的免疫應答。腫瘤微環(huán)境在炎癥因子的刺激下，誘導體內(nèi)免疫檢查點信號的表達改變，進而導致對T細胞活化的抑制，引起腫瘤進展［31-32］。所以對腫瘤的防治而言，目前的免疫治療主要通過對抗檢查點信號，增強免疫應答，達到對抗腫瘤的目的。通過延緩免疫衰老提高免疫監(jiān)視及清除力，提高免疫應答，從根本上預防腫瘤的發(fā)生，更值得進一步研究。

4 展望

根據(jù)流行病學統(tǒng)計，全球癌癥的發(fā)病率和死亡率均在迅速增長［33］，這與人口老齡化息息相關。隨著人口老齡化的進一步發(fā)展，未來惡性腫瘤的發(fā)病率仍將逐年攀升。目前，大量的惡性腫瘤免疫治療研究僅關注于治療中晚期患者，如何延緩免疫衰老發(fā)展，防止腫瘤發(fā)病率上升，可能為更值得關注的研究方向之一。

大量臨床研究已經(jīng)證實［34-36］，免疫檢查點抑制劑能夠通過上調(diào)免疫應答、增強免疫監(jiān)視達到治療腫瘤的目的。但由于缺乏免疫衰老程度的具體評價標準，目前還難以對免疫衰老的狀態(tài)進行量化，更難以對抗免疫衰老措施的有效性進行評估。巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染可能是最為廣泛接受的免疫衰老評價標準，陽性患者表現(xiàn)顯著差異的T細胞亞群比率，即記憶效應T 細胞增多，和幼稚細胞的減少，且呈現(xiàn)年齡相關性［37］，一定程度反映了免疫衰老的情況。最新研究通過使用高維統(tǒng)計模型建立了通過基于個體免疫細胞數(shù)量基線的免疫年齡評分，由此評價免疫衰老［38］，但驗證模型仍需進一步大樣本研究。

綜上所述，目前關于延緩免疫衰老的研究已初見成果，多項研究均證實運動、良好的社會環(huán)境和健康的飲食［5，39-40］均有助于延緩或逆轉免疫衰老狀態(tài)。但其具體的改善機制、措施、方法及效果評價均有待于進一步闡述。由此可見改善免疫衰老研究意義重大，需求迫切，亟待解決。