李貝貝 孫玉華 李 磊

1.安徽省利辛縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽利辛 236700；2.合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥 230061

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）常見的臨床癥狀包括腹痛、腹瀉、便血等，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重貧血以及急性腹疼。益生菌是指攝入一定數(shù)量，對宿主健康產(chǎn)生有益作用的活的微生物制劑，有利于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、加強(qiáng)黏膜屏障功能。美沙拉嗪是治療潰瘍性結(jié)腸炎的標(biāo)準(zhǔn)用藥，抗炎作用優(yōu)于柳氮磺吡啶，效果較好。美沙拉嗪是不含磺胺基團(tuán)的5-ASA制劑，5-ASA可以通過對腸黏膜局部花生四烯酸代謝多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制前列腺素、白三烯的合成，清除氧自由基，抑制免疫反應(yīng)。它在腸中崩解，大部分可抵抗結(jié)腸起作用，同時(shí)其釋放部位包含了小腸、結(jié)腸、直腸，能將抗感染藥物覆蓋絕大部分腸道，防止病變蔓延。益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎既對腸道產(chǎn)生抗炎作用，同時(shí)也改善腸道內(nèi)的微環(huán)境，從而進(jìn)一步維持了腸道的免疫系統(tǒng)平衡。本文通過1例慢性復(fù)發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎患者，分析益生菌聯(lián)合美沙拉嗪的療效以及益生菌可能的作用機(jī)制。

1 一般資料

患者，男性，44歲，因“反復(fù)腹部不適伴大便帶血7年余”入院?；颊?年余前，無明顯誘因下出現(xiàn)腹部不適，表現(xiàn)下腹部隱痛、鈍痛不適，并有大便帶黏液、血性液體，外院明確診斷“潰瘍性直腸炎、慢性胃炎”，具體診斷經(jīng)過提供不詳細(xì)。5月前于我院住院診治，腸鏡提示“肛門至距肛門5cm見充血輕度糜爛。橫結(jié)腸：黏膜充血水腫糜爛，伴少許黏液”，病理：（橫結(jié)腸活檢）符合淺層黏膜慢性炎（活動(dòng)期）伴糜爛。診斷“潰瘍性結(jié)腸炎（輕度、全結(jié)腸型、慢性復(fù)發(fā)性）”，出院后規(guī)律服用美沙拉嗪治療。出院后有反復(fù)大便帶血，伴有黏液，附于糞便表面，每日2～3次，服用虎地腸溶膠囊未見明顯好轉(zhuǎn)，今日來我院就診，為進(jìn)一步診治門診擬“潰瘍性結(jié)腸炎”收住我院。

病程中患者有上腹部不適，伴燒心、噯氣，餐后明顯，無反酸，無惡心嘔吐，無腹痛，無畏寒、發(fā)熱，無咳嗽咳痰?；颊弑敬伟l(fā)病以來，精神尚可，睡眠尚可，食欲正常，小便正常，體重?zé)o明顯變化。查體：T 36℃，P 62次 /min，R 18次 /min，BP 112/70mm Hg。治療上忌煙酒，忌辛辣刺激生冷食物。予以抑酸；補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)、維生素；美沙拉秦口服及美沙拉秦栓劑抗腸道感染；予以酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊調(diào)解腸道菌群，用法為2次/d，一次三粒。治療后目前患者一般情況可，便后有少量鮮血，無明顯膿液，無明顯腹痛，大便1～2次/d。

主要檢查結(jié)果：2017-06-24血常規(guī)：白細(xì)胞 4.73×109/L，紅 細(xì) 胞 4.96×1012/L，血 紅 蛋 白118.00g/L。2017-06-24大便常規(guī)：紅細(xì)胞10個(gè)，隱血（+）。2017-06-28.腸鏡示：直腸、橫結(jié)腸潰瘍性結(jié)腸炎。

診斷：潰瘍性結(jié)腸炎（輕度、直腸、橫結(jié)腸型、慢性復(fù)發(fā)性）、慢性胃炎、十二指腸球炎、反流性食管炎、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、肝囊腫、膽囊息肉、前列腺鈣化。

2 結(jié)果與討論

2.1 潰瘍性結(jié)腸炎與腸道菌群移位紊亂

近年來的研究表明[1]UC患者存在腸道菌群紊亂，菌群失衡可能是UC發(fā)病的機(jī)制之一。腸道菌群與宿主之間形成了一種復(fù)雜的相互依賴的互利共生關(guān)系，以便其在腸道中生存下去。一般情況下，腸粘膜免疫系統(tǒng)對腸道菌群免疫。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道免疫一同不能及時(shí)應(yīng)對菌群的變化。多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)UC發(fā)病與腸道菌群的組成、比例等方面的改變導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群環(huán)境變化，從而引起宿主產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)有關(guān)，恢復(fù)腸道菌群的平衡可能成為臨床上治療UC的重要方向。

2.2 益生菌與潰瘍性結(jié)腸炎腸道微生態(tài)關(guān)系

2.2.1 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是一類在微生態(tài)學(xué)理論指導(dǎo)下所生產(chǎn)的生理性活菌（微生物）制品，能夠調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)失衡，提高宿主（人、動(dòng)植物）健康水平或增進(jìn)健康狀態(tài)；微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可分成益生菌 （probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）三個(gè)部分[2]。益生菌是一種活的微生物制劑，對宿主的健康有一定的益處。

2.2.2 國內(nèi)外益生菌與美沙拉嗪聯(lián)用治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究 2014年李秀麗[3]，將74例潰瘍性結(jié)腸炎患者隨機(jī)分為兩組；對照組36例患者單獨(dú)采用美沙拉嗪治療，觀察組38例患者采用美沙拉嗪聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊治療，目的：探究美沙拉嗪聯(lián)合酪酸梭菌二聯(lián)活菌散治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療效果。觀察組患者采用美沙拉嗪聯(lián)合酪酸梭菌二聯(lián)活菌散進(jìn)行治療，對兩組患者治療效果進(jìn)行觀察比較。

結(jié)果顯示，觀察組有效治愈率明顯優(yōu)于對照組，1年復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。最終得出結(jié)論：對于潰瘍性結(jié)腸炎患者，采用美沙拉嗪聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊治療效果顯著，且復(fù)發(fā)率低，能夠使患者早日恢復(fù)健康，值得臨床推廣應(yīng)用。2017年行亞峰等[4]將110例潰瘍性結(jié)腸炎患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各55例。對照組患者使用美沙拉嗪口服治療，觀察組患者予以益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療，兩組患者均給藥2個(gè)療程，對比兩組患者的治療效果、不良反應(yīng)情況。結(jié)果顯示：觀察組治療的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效優(yōu)于美沙拉嗪單獨(dú)應(yīng)用，應(yīng)在臨床推廣。

2.2.3 益生菌單獨(dú)應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎的研究 另外，最近有單獨(dú)使用某些益生菌誘導(dǎo)緩解UC的報(bào)道，臨床研究及薈萃分析[5]顯示：益生菌VSL#3在潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解、維持治療、預(yù)防等方面發(fā)揮一定的作用；其中在維持治療 UC 方面與5-氨基水楊酸（5-ASA）的療效相當(dāng)。另外，有報(bào)道表明：大腸埃希菌Nissle對UC的治療與美沙拉嗪的療效相當(dāng)[6]。國內(nèi)的研究表明：枯草桿菌屎腸球菌二聯(lián)活菌、雙歧三聯(lián)活菌等在UC的治療中的療效也是確切的[7-8]。這些研究報(bào)道提示：益生菌在UC的治療中的作用可能比我們想象中的更加重要，也提示我們可以通過研究發(fā)現(xiàn)針對UC治療的更多益生菌類型。

2.2.4 益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎可能的作用機(jī)制 益生菌治療UC可能的作用機(jī)制：（1）促進(jìn)腸道菌群平衡：20分優(yōu)，表明炎癥性腸病患者行美沙拉嗪與益生菌聯(lián)合治療能夠有效控制病情，改善預(yù)后。（1）雙歧桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌均為常見益生菌膠囊，患者服用后增加其腸道內(nèi)益菌量，平衡腸道內(nèi)菌群穩(wěn)定；（2）益生菌在腸中的定植促進(jìn)有益菌的生長并且降低腸道內(nèi)pH，刺激產(chǎn)生分泌性免疫球蛋白A，刺激Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞并促進(jìn)I釋放-1β，IL-22和抗微生物肽（α防御素，REG Ⅲγ），從而直接或間接地抑制致病菌的粘附和增殖[9]。（2）改善腸道屏障功能：益生菌增強(qiáng)腸道微生物屏障，促進(jìn)分泌腸上皮細(xì)胞粘蛋白和三葉肽家族，加速修復(fù)腸黏膜損傷[10]，阻斷促炎性細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)凋亡機(jī)制，抑制病原體引起的腸上皮細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)腸黏膜上皮屏障[11]。（3）調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫功能：益生菌通過增加食物能量輸出維持腸道整體免疫功能[12]，激活天然免疫，誘導(dǎo)局部黏膜免疫，與腸上皮細(xì)胞和腸道免疫細(xì)胞相互作用，通過多信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，減少產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，并促進(jìn)分泌抗炎細(xì)胞因子，從而減輕炎癥反應(yīng)[13-14]。（4）營養(yǎng)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)：益生菌通過降解腸道內(nèi)某些抗原物質(zhì)，降低人體免疫系統(tǒng)對腸道抗原的高反應(yīng)性。益生菌可通過代謝產(chǎn)生的中鏈脂肪酸（medium chain fatty acid，MCFA）活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR γ）受體抑制炎癥反應(yīng)[15]。

3 建議

該患者潰瘍性結(jié)腸炎診斷明確，既往通過美沙拉嗪口服控制病情效果不佳，此次入院在口服美沙拉嗪的基礎(chǔ)上聯(lián)用酪酸梭菌二聯(lián)活菌治療后患者一般情況可，便后有少量鮮血，無明顯膿液，無明顯腹痛，大便1 ～ 2次/d，臨床療效較入院前好轉(zhuǎn)，應(yīng)患者要求予以出院。

酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊每粒含藥粉420mg（有效期內(nèi)含酪酸梭狀芽孢桿菌活菌數(shù)不低于1.0×107CFU/克，含嬰兒型雙歧桿菌活菌數(shù)不低于1.0×106CFU/克）。在聯(lián)合美沙拉嗪治療UC時(shí)推薦的用法用量為口服，一次3粒，一天2次，療程建議：急性腹瀉，連用3～7d；慢性腹瀉，連用14～21d，當(dāng)患者臨床癥狀緩解后可適當(dāng)減量。

4 小結(jié)

目前關(guān)于益生菌對UC的治療作用的臨床試驗(yàn)較少，且樣本量較小，還需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)。隨著對益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎實(shí)用價(jià)值的深入研究，相信益生菌這種便捷并且安全而有效的微生態(tài)治療方法必將廣泛的被人們所接受，并發(fā)揮出更大的效果。