王 曉

山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東臨沂 276005

精神藥物導致癲癇發(fā)作是一種嚴重的藥物不良反應，指在應用精神藥物治療過程中誘發(fā)癲癇發(fā)作，并且患者既往身體健康，無腦器質(zhì)性疾病及嚴重顱腦外傷史、無癲癇發(fā)作史及嚴重軀體疾病史。由于癲癇發(fā)作具有引起嚴重心律失常、腦水腫導致猝死的潛在風險[1-2]，因此，臨床醫(yī)生應高度重視精神藥物導致的癲癇發(fā)作。為了進一步探討精神藥物導致癲癇發(fā)作的臨床特征，本文對31 例精神藥物導致癲癇發(fā)作患者的臨床資料進行回顧性分析，以便發(fā)現(xiàn)精神藥物導致癲癇發(fā)作的臨床規(guī)律，并有針對性采取預防措施，避免或最大限度地減少精神藥物導致癲癇發(fā)作的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取1990 年1 月1 日～2018 年6 月30 日在臨沂市精神衛(wèi)生中心住院的精神藥物導致癲癇發(fā)作患者，入院時體格檢查及血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)及心電圖、腦電圖檢查均無異常。患者既往身體健康，無腦器質(zhì)性疾病及嚴重顱腦外傷史、無嚴重軀體疾病史，無癲癇發(fā)作史及癲癇家族史。在應用精神藥物治療期間發(fā)生癲癇發(fā)作，共計31 例。無失訪情況。

1.2 方法

制定統(tǒng)一的調(diào)查表，包括性別、年齡、職業(yè)、精神疾病診斷、病程、合并軀體疾病、導致癲癇發(fā)作的藥物種類、劑量、癲癇發(fā)作距開始用藥的時間、癲癇發(fā)作前藥物劑量變化、癲癇發(fā)作的臨床類型及次數(shù)、腦電圖變化、對癲癇發(fā)作的處理及轉(zhuǎn)歸等，逐一進行調(diào)查登記。在研究開始前，對該調(diào)查表進行了統(tǒng)一學習培訓，并進行了一致性測驗，一致率達100%。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計學軟件SPSS17.0 對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

31 例 患 者 中，男19 例（61.29%），女12 例（38.71%）。年齡16 ～61 歲，平均（34.6±10.1）歲。職業(yè)：農(nóng)民21 例（67.74%），工人6 例（19.35%），教師2 例（6.45%），學生2 例（6.45%）。精神疾病診斷：精神分裂癥19 例（61.29%），抑郁障礙7 例（22.58%），雙相障礙3 例（9.68%）、精神發(fā)育遲滯伴發(fā)精神障礙2例（6.45%）。精神疾病病程1個月～35年，平均（7.52±4.32）年。合并軀體疾?。郝晕秆? 例（9.68%）、高血壓病2 例（6.45%）、脂肪肝2例（6.45%）。

2.2 導致癲癇發(fā)作的藥物種類及劑量

抗精神病藥物21 例（67.74%）：氯氮平10 例，劑量250～550 mg/d；氯丙嗪4例，劑量400～800mg/d；奮乃靜1 例，劑量46mg/d；五氟利多1 例，劑量80mg/周；哌泊噻嗪1 例，劑量100mg/月；利培酮1 例，劑量5mg/d；奧氮平2 例，劑量10 ～20mg/d;齊拉西酮1 例，劑量80mg/d?？挂钟羲幬? 例（25.81%）：阿米替林4 例，劑量200 ～300 mg/d；多塞平3 例，劑量150 ～250 mg/d；帕羅西汀1 例，劑量60mg/d。心境穩(wěn)定劑合并抗精神病藥物2 例（6.45%）：碳酸鋰（1.5g/d）合并氯氮平（200mg/d）1 例；碳酸鋰（1.5g/d）聯(lián)用氯氮平（200mg/d）、消炎痛（75mg/d）1 例。

2.3 癲癇發(fā)作距初始用藥的時間

5 ～85d，平均24d。其中發(fā)生于用藥后1 月內(nèi)者28 例，占90.32%。

2.4 癲癇發(fā)作前藥物劑量變化情況

藥物劑量增加者26 例（83.87%），藥物劑量保持穩(wěn)定者3 例（9.68%），藥物劑量減少者1 例（3.23%），碳酸鋰（1.5g/d）合并氯氮平（200mg/d）加用消炎痛（75mg/d）后發(fā)生者1 例（3.23%）。

2.5 癲癇發(fā)作的臨床類型及發(fā)作次數(shù)

強直-陣攣性發(fā)作28 例（90.32%）、癲癇持續(xù)狀態(tài)2 例（6.45%）、部分性發(fā)作1 例（3.23%）。發(fā)作1 次 者21 例（67.74%）、2 次 者5 例（16.13%）、3次者3 例（9.68%）、持續(xù)狀態(tài)2 例（6.45%）。

2.6 腦電圖變化

所有患者均于癲癇發(fā)作后24h 內(nèi)進行腦電圖檢查，結(jié)果顯示輕中度異常者20 例（64.52%），表現(xiàn)為不規(guī)則電活動，陣發(fā)性出現(xiàn)少量慢波、尖波；9 例（29.03%）表現(xiàn)為棘波或棘慢波；2 例（6.45%）正常。

2.7 對癲癇發(fā)作的處理及轉(zhuǎn)歸

在降低精神藥物劑量的同時加用抗癲癇藥物者13 例（41.94%）；對4 例（12.90%）低劑量者在維持原劑量的同時加用抗癲癇藥；換用其他精神藥物者14 例（45.16%）。對于癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，立即停用致病藥物，給予吸氧、心電監(jiān)護、應用地西泮、苯巴比妥控制癲癇發(fā)作，防治腦水腫，營養(yǎng)腦細胞，維持水電解質(zhì)平衡，營養(yǎng)支持及對癥治療等。經(jīng)以上處理后癲癇發(fā)作均停止。

3 討論

精神藥物導致癲癇發(fā)作早已引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。本組31 例精神藥物導致癲癇發(fā)作患者中，男19 例，占61.29%，女12 例，占38.71%。由抗精神病藥物導致者21 例，占67.74%，典型及非典型抗精神病藥物均可引起，以氯氮平引起者最為多見，與文獻報道相一致[3-6]；由抗抑郁藥物引起者8 例，占25.81%，三環(huán)類抗抑郁藥及5-羥色胺再攝取抑制劑均可引起，由心境穩(wěn)定劑合并抗精神病藥物引起者2 例，占6.45%，提示抗精神病藥物、抗抑郁劑及心境穩(wěn)定劑均可引起癲癇發(fā)作。值得一提的是，本組有1 例碳酸鋰（1.5g/d）合并氯氮平（200mg/d）治療患者加用消炎痛（75mg/d）后發(fā)生，可能與消炎痛降低腎鋰廓清率，從而使血鋰濃度升高有關(guān)[7]。

癲癇發(fā)作距初始用藥的時間為5 ～85d，其中發(fā)生于用藥后1 月內(nèi)者28 例，占90.32%，可多發(fā)生于用藥早期，與文獻報道相一致[8-9]。對癲癇發(fā)作前的藥物劑量變化情況分析發(fā)現(xiàn)，83.87%發(fā)生于藥物增量后，亦可發(fā)生于藥物劑量減少及劑量保持穩(wěn)定時，提示多發(fā)生在劑量增加時，與文獻報道相一致[3，8]。

對癲癇發(fā)作的臨床類型分析發(fā)現(xiàn)，90.32%表現(xiàn)為強直-陣攣性發(fā)作，6.45%表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)2 例，3.23%表現(xiàn)為部分性發(fā)作。提示各種癲癇發(fā)作形式均可出現(xiàn)，與文獻報道相符[9]。在癲癇發(fā)作后24h 內(nèi)做腦電圖檢查顯示，輕中度異常者20例（64.52%），表現(xiàn)為不規(guī)則電活動，陣發(fā)性出現(xiàn)少量慢波、尖波；表現(xiàn)為棘波或棘慢波29.03%；6.45%正常，提示在癲癇發(fā)作后及時進行腦電圖檢查有助于確診[3-10]。

關(guān)于精神藥物導致癲癇發(fā)作的處理，本組31例患者中，在降低精神藥物劑量的同時加用抗癲癇藥物者13 例（41.94%）；對4 例（12.90%）低劑量者在維持原劑量的同時加用抗癲癇藥；換用其他精神藥物者14 例（45.16%）。經(jīng)上述措施處理后，癲癇發(fā)作均停止，提示對于精神藥物導致癲癇發(fā)作，當精神藥物劑量較大時，應在減少劑量的基礎上加用抗癲癇藥物，當劑量較小時，無需減量，可維持原用劑量并加用抗癲癇藥，當患者病情允許時也可換用其他精神藥物。值得一提的是，對于氯氮平導致癲癇發(fā)作患者，丙戊酸鹽應作為首選。不主張應用卡馬西平，因其具有骨髓毒性，可加重氯氮平的骨髓毒性，并且卡馬西平與氯氮平聯(lián)合應用可增加惡性綜合征發(fā)生的風險[11-12]。另外加吧噴丁、托吡酯也可作為氯氮平所致癲癇發(fā)作的治療及預防用藥[11]。

有關(guān)精神藥物導致癲癇發(fā)作的病理生理機制尚未完全闡明，可能與藥物抑制內(nèi)側(cè)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)傳入沖動對大腦皮層放電的去同步化作用，從而導致皮層放電的過度同步化，誘發(fā)或加劇癲癇發(fā)作有關(guān)[13]。也有報道精神藥物可引起γ-氨基丁酸（GABA）的含量降低或活性不足，從而降低抽搐閾值[14]。也有人認為精神藥物導致癲癇發(fā)作與患者個體差異性有關(guān)[15]。

唐文新等[16]報道精神藥物導致癲癇發(fā)作可有先兆癥狀，表現(xiàn)為煩躁不安、突然感到極度疲乏無力、頭痛及睡眠中肌肉抽動增加等。誘發(fā)因素包括：勞累、精神藥物劑量偏高、藥物劑量增加過快、尿潴留、驟然減少精神藥物劑量或停藥。國外報道，精神藥物誘發(fā)癲癇發(fā)作的易感因素為：有癲癇病史或家族史、伴有顱腦外傷、腦器質(zhì)性疾病或軀體疾病、藥物增量過快、劑量過大或合并用藥等[9]。提示對于具有這些特征的患者尤應注意觀察，謹防精神藥物導致癲癇發(fā)作的發(fā)生。

在臨床工作中，要采取有效措施，預防精神藥物導致癲癇發(fā)作，要熟練掌握精神藥物的藥理特點、適應證、禁忌證及藥物相互作用，做到規(guī)范合理用藥，避免驟然改變藥物劑量，在用藥期間要密切觀察藥物不良反應，注意精神藥物導致癲癇發(fā)作的先兆癥狀及對誘發(fā)因素的干預，并定期復查腦電圖，及時發(fā)現(xiàn)，及時處理。