陳霞，溫文慧，王旭，蘇鵬宇

作者單位：1 063000 唐山,華北理工大學附屬醫(yī)院;2 423000 郴州,南華大學附屬郴州市第一人民醫(yī)院;3 100029 北京,北京安貞醫(yī)院;4 063000 唐山,華北理工大學附屬醫(yī)院

心力衰竭（HF，心衰）是各種心血管疾病的嚴重或終末階段。目前全世界心衰患者已超過2300萬[1]，且這種疾病的5年死亡率高達50%。最近10年，心、腎之間的關系得到密切關注，二者相互影響、互利互害。心臟直接依賴于腎臟調節(jié)的水鈉平衡，反之亦然，腎臟直接依賴于心臟輸出的血流量及由此形成的血管壓力。心腎間血流動力學的改變可影響彼此生理功能[2]，神經(jīng)激素及炎癥作用也是二者發(fā)病機理的共同通路。隨著心衰合并腎功能不全的發(fā)病率、再住院率及死亡率的增加[3]，心腎綜合征（CRS）逐漸被熟知，且依據(jù)心腎互害方向和病情急緩分為五大類型：急性CRS、慢性CRS、急性腎心綜合征、慢性腎心綜合征、繼發(fā)性CRS。本文從血流動力學和非血流動力學兩方面進行綜述，其中血流動力學包括心力衰竭導致腎功能不全過程的心輸出量下降和靜脈淤血機制和急慢性腎衰竭引發(fā)心功能不全機制；非血流動力學機制包括神經(jīng)激素激活、炎癥作用、貧血等。

1 血流動力學改變

CRS發(fā)病的最主要驅動力是血流動力學改變。

1.1 心-腎的過程心衰患者靜脈淤血導致腎靜脈壓增高與心輸出量下降導致腎動脈灌注不足而形成的腎損害作用并駕齊驅。不論是射血分數(shù)下降的心衰還是射血分數(shù)保留的均可引起心輸出量（CO）下降。而腎臟接受心輸出量的25%左右，故持續(xù)下降的心輸出量繼發(fā)腎動脈灌注不足。心衰患者腎灌注不足的持續(xù)存在，通過RAAS系統(tǒng)激活引起血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮釋放進一步引起水鈉潴留、血管收縮進而導致腎小球的高濾過和腎小球高壓狀態(tài)，二者共同誘導轉化生長因子和上皮生長因子受體的表達，促進腎單位的肥大。當腎單位超過一定的肥大閾值，引起足細胞的分離、局灶節(jié)段性腎小球硬化、全腎小球硬化，導致腎單位萎縮，進一步減少腎單位數(shù)量，增加殘余腎單位的腎小球濾過率，形成惡性循環(huán)。國外報道急性心衰患者中，急性腎功能損傷或腎功能惡化的發(fā)病率約24%～45%[4]。Ⅰ型CRS（即急性心腎綜合征）不僅與終末期腎功能衰竭增高的獨立風險相關，還與急性腎損傷的嚴重程度相關[5]。臨床在充血性心衰治療中，為盡早緩解患者呼吸困難或水腫癥狀，常選擇強效利尿劑、血管擴張劑或超濾等方式，這些導致的機體低血容量狀態(tài)與腎功能惡化事件相關[6]。利尿劑抵抗也是治療中常遇到的難題，這種情況引起的水鈉潴留增加亦使CRS病情惡化。除此之外，還包括ACEI類、ARB類、醛固酮拮抗劑等藥物及造影劑的廣泛使用都可引發(fā)腎臟損傷。因此，CRS的治療需更為謹慎，嚴密監(jiān)測心腎指標的變化。

心衰患者心臟前負荷增加可引起靜脈系統(tǒng)淤血，如中心靜脈壓、右房壓升高，腎靜脈壓力也隨之升高。腎靜脈壓力增高導致排鈉減少，腎間質壓力升高，腎小球濾過率降低，且腎靜脈壓持續(xù)升高可致腎小球硬化及腎小管間質纖維化。最新研究顯示在右室梗死患者中，右房壓力≥11 mmHg與腎功能惡化呈相關性[7]。在心臟術后人群中，中心靜脈壓超過閾值（即14 mmHg），則急性腎損傷的風險增加2倍（優(yōu)勢比為1.99，95%CI：1.16～3.4）[8]，且中心靜脈壓是CRS患者死亡的獨立預測因子（CVP每增加1 mmHg風險比增加1.03）[9]。2009年Mullens等研究顯示與腎功能正常的心力衰竭組相比，伴腎功能惡化組的中心靜脈壓顯著升高（18±7 mmHgvs. 12±6 mmHg，P＜0.001）[10]。此外，靜脈系統(tǒng)淤血會引起腹內(nèi)壓升高。國外研究表明腹內(nèi)壓小幅度升高與腎功能損害相關，且通過減輕淤血治療后血清肌酐水平隨著腹內(nèi)壓下降而改善[11]。

1.2 腎-心的過程腎臟疾病可直接對心臟產(chǎn)生損害，還可通過其他臟器對心臟產(chǎn)生間接作用。腎功能衰竭患者機體處于容量超負荷狀態(tài)，引起心臟負荷增加、肺水腫、高血壓等一系列反應；電解質紊亂如常見的高鉀血癥可引起各種心律失常，甚至導致心臟驟停；酸堿平衡失調影響心肌細胞代謝、增強肺血管收縮進一步加重心臟負荷[12]。此外，尿毒癥釋放的毒素抑制心肌收縮[13]。因此，由腎臟疾病導致的心血管損傷加重心衰或誘發(fā)心衰急性發(fā)作，甚至加速死亡。研究顯示慢性腎功能不全是心血管疾病預后的獨立危險因素，甚至中、重度腎功能不全顯著增加心衰患者的死亡率。對伴有冠心病病史的慢性腎衰竭患者研究發(fā)現(xiàn)，與無冠心病病史的對照組相比，前者發(fā)生心血管事件的概率顯著升高（P＜0.0001；風險比1.750，95%CI：1.160～2.639）[14]。腎功能不全通過交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)引起血管收縮介質（腎上腺素、血管緊張素、內(nèi)皮素）大量釋放，這些介質不僅導致腎臟本身缺血缺氧，還可誘發(fā)急性冠脈綜合征、心衰、高血壓等心血管事件。

2 非血流動力學

在CRS發(fā)病過程中，各個機制彼此間相互影響、互相作用。非血流動力學致病機制主要為神經(jīng)激素激活、炎癥作用、缺鐵性貧血。

2.1 RAAS、SNS激活RAAS是人體內(nèi)重要的體液調節(jié)系統(tǒng)，主要分為循環(huán)中RAAS和組織局部RAAS。RAAS的激活最初目的是維持機體動態(tài)平衡，而長期RAAS處于激活水平促進心肌及血管平滑肌的重塑，導致心室和血管僵硬，心肌發(fā)生肥大、纖維化和壞死，損害心臟功能，最終導致心臟功能由代償逐漸走向失代償[16]。心衰的血流動力學改變、RAAS激活及其他神經(jīng)內(nèi)分泌激素失調，也促進靜脈淤血和腎功能損害[16]。神經(jīng)生理學研究發(fā)現(xiàn)，腎靜脈壓增加和腎靜脈擴張通過刺激機械感受器和局部交感神經(jīng)，引起腎動脈血管收縮和腎小球濾過率下降[17]。另一方面，RAAS系統(tǒng)中生成的強烈收縮血管物質血管緊張素Ⅱ，AngⅡ導致冠狀動脈收縮，腎臟缺氧、血管收縮，腎小球硬化，腎小管間質纖維化及蛋白尿等[18]；且可通過刺激腎上腺皮質球狀帶，促進醛固酮分泌，潴留水鈉，刺激交感神經(jīng)節(jié)增加去甲腎上腺素分泌，去甲腎上腺素對心肌有直接毒性作用，二者進一步加重心腎損傷。

2.2 系統(tǒng)炎癥和氧化應激慢性心衰和腎功能不全的重要非血流動力學因素為系統(tǒng)慢性炎癥。內(nèi)外環(huán)境的各種因素可導致慢性腎功能不全和心衰慢性炎癥，如體液潴留、內(nèi)皮激活、氧化應激、肥胖、吸煙、飲食、微生物及遺傳等[19]。炎性細胞因子如白介素-6、白介素-10；腫瘤生長因子-α；轉化生長因子-β，巨噬細胞特異性趨化蛋白-1（MCP-1）等在CRS中顯著升高，主要在細胞損傷和功能障礙中發(fā)揮重要作用[20,21]；促進細胞增殖和纖維化，引起心肌肥厚及血管內(nèi)皮功能不全。腎缺血本身可通過細胞因子誘導、白細胞浸潤和細胞凋亡引起炎癥介導的心臟損傷，可能是單核細胞從中發(fā)揮關鍵作用[22]。內(nèi)皮功能障礙與促炎癥因子密切相關，對CRS起促進作用；慢性心衰時氧化應激反應增強，使一氧化氮（NO）生物利用度降低，NO的可獲得性降低和活性氧的產(chǎn)生增加可導致內(nèi)皮功能不全，受損的內(nèi)皮血管舒張功能影響腎臟灌注[23]。

2.3 貧血臨床上慢性腎衰竭患者常見貧血類型是正細胞正色素性貧血，腎臟無法合成足夠的促紅細胞生成素（EPO）。這一過程可能涉及的機制包括缺氧誘導因子（HIFs）的氧化機制[24]和慢性腎功能不全抑制EPO和EPO受體的結合，通過細胞因子誘導的作用，影響鐵的吸收、運輸和轉化[13]。研究認為炎癥細胞因子的激活也參與功能鐵缺乏的形成過程，因為促炎癥細胞因子可能參與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的鐵細胞遷移[25,26]。貧血是心衰常見的合并癥，且貧血與心衰的死亡率和住院率相關。且一項關于心衰患者補充鐵劑療效的Meta分析表明，在補充鐵劑組中心衰患者住院率及死亡率顯著下降（OR=0.47；95%CI：0.29～0.76）[27]。腎功能不全和貧血的進展會加劇充血性心衰，反之也會導致更多的腎功能損害和惡化貧血，這種惡性循環(huán)被Silverberg描述為心腎貧血綜合征[28]。數(shù)據(jù)顯示持續(xù)貧血與左室肥厚、擴張相關[29]；且EPO對心肌有直接抗細胞凋亡的作用[30]。

心臟和腎臟對血流動力學的調節(jié)是一個復雜和動態(tài)的系統(tǒng)。兩者對話的橋梁為綜上所述的多方面因素共同作用的結果，以上因素在CRS的發(fā)病中互為因果，互相影響，產(chǎn)生放大的病理效應，進一步加速心臟、腎臟及其他重要臟器的衰竭，致使病死率增加。