鄭 儀， 梁俐玲， 薛佳男， 李夢瑤， 郭士乾， 馬滌輝

嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一組以外周血及骨髓中嗜酸性粒細胞長期持續(xù)增多的、伴有多臟器嗜酸性粒細胞浸潤、引起單個或多個系統(tǒng)功能受損的異質(zhì)性少見疾病。該病臨床表現(xiàn)多樣，誤診率高，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)罕見。本文報道我科收治的伴CNS損害的嗜酸性粒細胞增多綜合征1例，結(jié)合文獻分析該病的特點，總結(jié)診療經(jīng)驗，以期提高臨床醫(yī)生對HES的認(rèn)知。

1 臨床資料

患者，男，62歲。于入院前2 m無明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退，伴發(fā)熱、乏力，體溫最高38 ℃左右，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部CT檢查未見異常，按 “感冒”及“腦膜炎”治療后無明顯好轉(zhuǎn)。既往：冠心病病史2 w；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史3 y，規(guī)律口服藥物(甲氨蝶呤、尼美舒利)，因行冠脈造影檢查停用1 m，無關(guān)節(jié)腫痛等不適。入院查體：血壓83/58 mmHg，心率68次/min，體溫36.8 ℃，近期記憶力、計算力減退，定向力差，四肢肌力正常，四肢腱反射減弱，項強(±)，克氏征陽性，病理反射未引出。全身皮膚無紫癜和皮疹，關(guān)節(jié)無紅腫熱痛。

實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞12.5×109/L(3.5～9.5×109/L)，嗜酸性粒細胞百分比0.55(0.004～0.08)，嗜酸性粒細胞絕對值7.03×109/L(0.02～0.52×109/L)。風(fēng)濕3項：超敏C反應(yīng)蛋白27.90 mg/L(0～3.5 mg/L)，類風(fēng)濕因子2520.00 IU/ML(0～15 IU/ML)?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體：1178 U/ml(0～25 U/ml)。D-二聚體：19960 μg/L(0～232 μg/L)。腫瘤標(biāo)志物：細胞角蛋白19片段7.43 ng/ml(<5.00 ng/ml)。尿常規(guī)：尿蛋白(±)。血清結(jié)核桿菌分枝抗體檢測、外科綜合、痰結(jié)核菌涂片、結(jié)核感染T細胞斑點法、鼻(咽)拭子培養(yǎng)、抗核抗體、抗β2系列糖蛋白I抗體(IgG/A/M)、血培養(yǎng)、血NH3測定等未見異常。腦脊液檢查：壓力130 mmH2O，腦脊液常規(guī)：蛋白0.64 g/L(0.15～0.45 g/L)，潘氏反應(yīng)(+)，腦脊液免疫球蛋白IgG 51.4 mg/L(0～34 mg/L)，一般細菌、真菌、隱球菌、抗酸桿菌涂片(-)，細菌、真菌培養(yǎng)(-)，TORCH病毒檢測(-)，囊蟲抗體(-)。骨髓穿刺：嗜酸性粒細胞比例明顯增高，未檢測到PDGFRα基因、PDGFRβ基因、FGFR1基因異常，F(xiàn)IPIL1-PDGFRα融合基因(-)，BCR-ABL融合基因(-)，染色體檢查顯示：46，XY。心電圖：ST-T改變。超聲心動圖：左心腔靠近心尖部可見范圍28 mm×28 mm等回聲，與心內(nèi)膜分界清，不隨心動周期活動；考慮Loffler心內(nèi)膜炎，待除外血栓形成，左室舒張功能減低，主動脈瓣輕度返流，心包腔少量積液。頭部核磁平掃+增強：腦內(nèi)多發(fā)異常信號及強化，考慮炎性病變可能性大。1 h腦電：背景活動差，優(yōu)勢節(jié)律減少，各導(dǎo)聯(lián)稍多量中波幅不規(guī)則4～7 Hz慢波活動散發(fā)，額、中央、顳重。眼底熒光造影未見異常。頭部MRA、微栓子監(jiān)測未見明顯異常。腹部彩超、肺CT未提示腫瘤及結(jié)核。

經(jīng)多科聯(lián)合會診診斷為嗜酸性粒細胞增多綜合征腦病、嗜酸性粒細胞增多綜合征、Loffler心內(nèi)膜炎。給與甲潑尼龍片40 mg口服，1次/d，達比加群酯110 mg口服，2次/d，及相應(yīng)綜合治療措施。3 d后患者記憶力減退較前略改善，可回憶部分近期發(fā)生事物，復(fù)查血常規(guī)示嗜酸性粒細胞降至正常，復(fù)查頭部核磁：腦內(nèi)多發(fā)異常信號未見明顯改善。后患者口服激素、達比加群酯出院。出院后前3 m醋酸潑尼松片40 mg口服，1次/d，之后每月減量2.5 mg，直至10 mg口服，1次/d。出院后1.5 m門診隨訪，記憶力減退較出院時未見明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)示嗜酸性粒細胞計數(shù)及百分比均正常，超聲心動圖提示左室內(nèi)血栓范圍縮小至23×20 mm，頭部核磁腦內(nèi)異常信號略縮小。5.5 m隨訪，記憶力減退明顯改善，血常規(guī)示嗜酸性粒細胞計數(shù)及百分比均正常，超聲心動圖：左室心尖部血栓范圍縮小至20×11 mm，復(fù)查頭部核磁腦內(nèi)多發(fā)異常信號消失。隨訪至今，患者病情無明顯變化。

2 討 論

HES起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，可累及多個器官系統(tǒng)。其臨床診斷要求外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)>1.5×109/L，持續(xù)時間6 m以上，且伴有多器官系統(tǒng)受累表現(xiàn)?，F(xiàn)臨床研究將嗜酸性粒細胞增多分為以下幾種：(1)繼發(fā)性(反應(yīng)性)：常見于過敏性疾病(如哮喘、特應(yīng)性皮炎、花粉癥等)、皮膚病(非過敏性)、感染性疾病(如寄生蟲、細菌、真菌、病毒感染等)、藥物(如某些抗生素、抗痙攣劑等)、自身免疫性疾病(如結(jié)締組織病、結(jié)節(jié)病等)、腫瘤以及內(nèi)分泌疾病等；(2)原發(fā)性(克隆性)：常起源于血液腫瘤克隆如伴PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1重排的髓系或淋系腫瘤、慢性粒細胞性白血病等；(3)特發(fā)性：排除上述導(dǎo)致嗜酸粒細胞增多的繼發(fā)或原發(fā)原因。本例患者反復(fù)多次檢測外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)>1.5×109/L且伴有CNS、心臟受累癥狀，對于時間的要求，如患者病情較重，為不延誤治療，可適當(dāng)放寬[1,2]。患者外周血嗜酸性粒細胞絕對值7.03×109/L，顯著、持續(xù)增高，骨髓涂片示嗜酸性粒細胞比例占46.5%，未檢測到PDGFRα基因、PDGFRβ基因、FGFR1基因異常，無FIPIL1-PDGFRα融合基因、BCR-ABL融合基因，可基本排除克隆性嗜酸性粒細胞增多。本例患者也無過敏、感染、寄生蟲感染、腫瘤、內(nèi)分泌疾病相關(guān)證據(jù)，但既往有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史。HE合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的病例臨床少見，國內(nèi)外文獻報道均不多[3,4]。嗜酸性粒細胞增多可由治療RA藥物(如NSAIDS)引起，也可能由RA本身引起[5]。有研究認(rèn)為嗜酸性粒細胞的升高提示RA病情加重或處于急性活動期[6]，但也有研究不支持此觀點[7]。本例患者無明顯RA活動，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞及類風(fēng)濕因子(RF)明顯升高?；颊咴L期、規(guī)律應(yīng)用甲氨喋呤、尼美舒利，用藥期間未監(jiān)測嗜酸性粒細胞，但停藥1 m后發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞明顯增高，故暫排除藥物因素。劉岳等[8]報道1例RA患者在無明顯RA活動的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了嗜酸性粒細胞及RF的顯著升高，經(jīng)激素治療后二者同步下降，提示這兩種疾病似乎存在某種關(guān)聯(lián)。有學(xué)者推測二者同步變化是由共同的免疫反應(yīng)造成。目前相關(guān)機制尚不明確。

RA合并神經(jīng)系統(tǒng)病變較為常見，但以累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)為主，累及CNS罕見。RA的神經(jīng)系統(tǒng)損害多發(fā)生于病情重、病程長或有明顯類風(fēng)濕活動的病例[9]。本例患者無明顯RA活動且未見RA與Loffler心內(nèi)膜炎相關(guān)性報道，而嗜酸性粒細胞升高可累及多器官系統(tǒng)，故考慮患者CNS及心臟損害與嗜酸性粒細胞浸潤有關(guān)。嗜酸性粒細胞相關(guān)臟器損害見于各個器官，文獻報道病例中45%～60%為心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、脾臟或肺臟受累，而肝臟、眼睛或消化系統(tǒng)受累相對較少見(20%～30%)[10]。

HES的神經(jīng)系統(tǒng)損害可累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)及CNS，周圍神經(jīng)病變可累及運動或感覺神經(jīng)，CNS病變可表現(xiàn)為腦卒中或以行為異常、共濟失調(diào)、意識障礙、癲癇發(fā)作等為癥狀體征的腦病或少見的腦炎、腦膜炎、靜脈竇血栓形成、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、反復(fù)視神經(jīng)炎等。引起CNS損害的可能機制為：(1)血栓栓塞：心內(nèi)膜損害形成的附壁血栓脫落、血液高凝狀態(tài)、腦血管內(nèi)皮的損傷導(dǎo)致腦部栓塞[11]；(2)嗜酸性粒細胞釋放的毒性物質(zhì)直接損害神經(jīng)細胞[12]。

臨床工作中，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多伴多系統(tǒng)受累，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟受累時，應(yīng)考慮HES可能，并及時予以治療。