裴曉蕊, 馬敬紅

甲基丙二酸血癥(methylmalonic aciduria，MMA)是常染色體隱性遺傳代謝病，常見于新生兒或嬰幼兒，青少年及成人少見，因其臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查缺乏特異性，極易被誤診為病毒性腦炎、線粒體腦肌病、脊髓亞急性聯(lián)合變性等。本病如及時診治，預(yù)后較好。

本文擬對首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2014年8月-2018年2月確診的11例晚發(fā)型MMA患者的臨床及相關(guān)檢查特點進行分析總結(jié)，以便對此病能夠深刻認(rèn)識，提高臨床診斷水平，減少誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月-2018年2月在北京宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院確診的11例MMA患者。除1例為既往確診病例外，其余所有患者均行血尿有機酸檢查，個別行基因檢測而確診。11例患者中，男8例，女3例，發(fā)病平均年齡18.3(14～28)歲，確診平均年齡20.3(14～29)歲。

1.2 方法 對入選的11例患者的臨床資料進行整理和回顧性分析，記錄患者的一般情況，包括年齡、性別、既往史、個人史，家族史，對臨床表現(xiàn)進行總結(jié)。除常規(guī)實驗室檢查外，大部分患者完善了腦脊液相關(guān)檢查。部分患者完善了肌電圖及腦電圖等神經(jīng)電生理檢查，所有患者均行頭部MRI檢查，個別進一步行增強MRI及不同節(jié)段脊髓MRI等影像學(xué)檢查。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 11例患者均以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙9例，為最常見癥狀，以反應(yīng)遲鈍及記憶力減退最為突出，其中2例伴有精神癥狀;伴有雙下肢無力及雙側(cè)錐體束損害的有8例;伴有言語障礙的有4例;伴有感覺障礙的有4例;伴有癲癇發(fā)作的有3例;2例表現(xiàn)有視力減退；1例表現(xiàn)有球麻痹；1例有高弓足；表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作(腦梗死)的有1例；1例患者兄弟有精神異常2 y，未診治，余患者均無家族史。

2.2 實驗室檢查 腦梗死患者為既往已確診MMA病例，其余10例患者行血、尿有機酸篩查而確診,尿氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析(GC/MS)提示甲基丙二酸增高，血串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)示丙酰肉堿，丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高；10例血同型半胱氨酸測定值較正常明顯增高，平均83.3(70.3～111.9)μmol/L，1例正常8.8 μmol/L；1例抗胃壁細胞抗體異常：1∶640；1例基因檢測：MTHFR純合突變，MMACHC雜合突變；所有患者均行血常規(guī)、生化綜合、葉酸、維生素B12、血氨、血銅藍蛋白等測定，均未見異常；10例患者腦脊液檢查未見異常。

2.3 神經(jīng)電生理檢查 4例患者行腦電圖檢查，3例異常，其中2例為輕度異常，1例中度異常，可見棘波、棘慢波癇樣放電；5例行肌電圖檢查，4例異常，均提示周圍神經(jīng)受損，2例為四肢受累，2例為雙下肢受累。

2.4 影像學(xué)檢查 全部患者均接受了頭部MRI檢查，其中8例異常：4例表現(xiàn)為雙側(cè)白質(zhì)片狀異常信號，2例單純表現(xiàn)為腦萎縮，1例表現(xiàn)為雙側(cè)額葉皮層下、雙側(cè)半卵圓中心異常信號，1例腦梗死者表現(xiàn)為右側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室旁異常信號，且該患者全腦血管造影示右側(cè)大腦中動脈閉塞，左側(cè)椎動脈V4段以遠閉塞；6例患者行頸椎MRI檢查，2例異常，1例表現(xiàn)為頸2-6椎體水平髓內(nèi)異常信號，后索為主，另1例表現(xiàn)為頸髓下段略變細及髓內(nèi)可疑異常信號；5例行胸椎MRI檢查，1例異常，表現(xiàn)為胸1-12椎體水平脊髓內(nèi)隱約可見片狀異常信號；3例行腰椎MRI檢查，均未見異常。

2.5 治療及預(yù)后 本組11例患者入院后均接受調(diào)整飲食及甲鈷胺1 mg日一次肌肉注射治療，個別應(yīng)用左卡尼丁靜點、甜菜堿口服。經(jīng)上述治療后7例患者出院時癥狀好轉(zhuǎn)，以智能及雙下肢運動改善為主，4例無變化。

3 討 論

遺傳性MMA是因甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)基因缺陷或其輔酶腺苷鈷胺素(VitB12)代謝異常，導(dǎo)致大量甲基丙二酸等代謝物蓄積，進而導(dǎo)致以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的多系統(tǒng)損害。

本組患者發(fā)病年齡為18.3(14～28)歲，均為晚發(fā)型，臨床以智能減退、錐體束損害、周圍神經(jīng)損害、癲癇發(fā)作為主，個別有精神行為異常、視力障礙等，與相關(guān)報道一致[1]。晚發(fā)型患者一般早期生長發(fā)育正常，以后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，也可伴有肝、腎、眼等其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)。其中對神經(jīng)系統(tǒng)損害亦是多系統(tǒng)的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損為主。本組2例患者病前有上呼吸道感染史，2例首發(fā)癥狀伴有發(fā)熱，提示可能為誘發(fā)因素。錐體束損害以雙下肢受累為突出表現(xiàn)，可能與錐體束走行長及遠端對能量代謝敏感相關(guān)[1]。MMA導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機制較復(fù)雜[2]，包括線粒體功能障礙、神經(jīng)元細胞死亡、氧化應(yīng)激導(dǎo)致腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷，神經(jīng)節(jié)苷脂的變化和突觸可塑性的改變導(dǎo)致腦神經(jīng)發(fā)育損傷，最終導(dǎo)致腦功能障礙。其中線粒體功能障礙為重要機制：(1)MMA的代謝產(chǎn)物甲基丙二酸的堆積抑制了琥珀酸脫氫酶等關(guān)鍵酶的活性，導(dǎo)致葡萄糖氧化及酮體利用障礙，三羧酸循環(huán)受阻，氧化功能障礙，乳酸增加；(2)同時，抑制了氧化磷酸化途徑，導(dǎo)致ATP生成減少，自由基產(chǎn)生增多。

本組實驗室檢查突出表現(xiàn)為10例患者血同型半胱氨酸明顯增高。原因為該類MMA患者中，甲硫氨酸合成酶障礙，該酶催化同型半胱氨酸甲基化，進而生成甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸，其生成障礙導(dǎo)致甲基化受阻，同型半胱氨酸堆積[3]。MCM基因缺陷的MMA分無活性的mut 0型和部分活性的mut 1型。鈷胺素代謝異常的MMA包括5個亞型：兩種為腺苷鈷胺素合成缺陷，包括線粒體鉆胺素還原酶(cb1A)及腺苷轉(zhuǎn)移酶(cb1B)缺乏；3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝障礙導(dǎo)致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷(cb1C、cb1D、cb1F)。mut 0、mut 1、cb1A、cb1B缺陷僅表現(xiàn)為MMA、cb1C、cb1D和cb1F缺陷表現(xiàn)為MMA和同型半胱氨酸血癥。國內(nèi)多為cb1C[4]，本組1例患者基因檢測MTHFR純合突變，MMACHC雜合突變，為cb1C型。

本組1例患者此次以急性腦血管病癥狀起病，相關(guān)影像學(xué)亦支持急性腦梗死診斷。該患無其他腦血管病相關(guān)危險因素及病因，考慮可能與同型半胱氨酸增高相關(guān)，現(xiàn)已公認(rèn)其為腦血管病危險因素。同型半胱氨酸升高一方面可產(chǎn)生氧自由基，損傷血管內(nèi)皮細胞;另外可改變凝血因子，促使血小板的聚集性及粘附性增加，形成血栓[5,6]。甲基丙二酸的堆積亦可引起代謝性卒中[3,7]。

MMA可表現(xiàn)有腦電圖異常，尤其是伴有癲癇發(fā)作者。本組3例患者表現(xiàn)有癲癇發(fā)作，均為全面-強直陣攣發(fā)作，且均行腦電圖檢查，其中1例腦電圖見癲癇波，提示MMA因代謝異常導(dǎo)致皮層受累。本組4例肌電圖提示周圍神經(jīng)損害，感覺、運動均可受累，以髓鞘受累為主，這與MMA為代謝性疾病可致周圍神經(jīng)損傷有關(guān)。

神經(jīng)影像檢查對MMA的診斷十分重要，不僅有診斷價值，亦能與其他疾病相鑒別。本組頭部MRI異?；颊咧?例表現(xiàn)為累及皮層下白質(zhì)的病灶，為雙側(cè)片狀異常信號，表現(xiàn)為T2WI、Flair高信號，DWI等或稍高信號；1例為急性腦梗死改變。頭部MRI典型異常表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)片狀T2WI高信號，王朝霞等[8]報道3例MMA患者中2例影像學(xué)表現(xiàn)白質(zhì)片狀T2WI高信號，1例為雙側(cè)蒼白球T2WI高信號。伴高同型半胱氨酸血癥的MMA患者頭部MRI表現(xiàn)大腦白質(zhì)T2WI高信號，可能是甲基基團的減少和異常脂肪酸代謝產(chǎn)物導(dǎo)致脫髓鞘和白質(zhì)損害。不伴有同型半胱氨酸增高的MMA典型表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球T2WI高信號，可能與細胞色素C氧化酶和琥珀酸脫氧酶的活性降低導(dǎo)致能量需求較高的基底節(jié)易受累有關(guān)。MMA因甲基丙二酸和同型半胱氨酸增高可導(dǎo)致脊髓受累，本組患者中個別表現(xiàn)有感覺障礙及感覺平面，3例患者磁共振有脊髓病變，李勝德等[9]曾報道1例以視神經(jīng)脊髓炎樣起病的MMA，吳家順等[10]報道1例以腦脊髓炎樣起病的MMA。本組1例患者頸髓MRI示頸2-6椎體水平髓內(nèi)T2WI高信號，以后索受累為主，該患抗胃壁細胞抗體1∶640，表明除遺傳因素外，其他導(dǎo)致維生素B12缺乏的因素亦可導(dǎo)致繼發(fā)性MMA，如長期素食、慢性胃腸疾病、某些藥物等。

本組患者經(jīng)調(diào)整飲食，限制蛋白質(zhì)攝入，給予甲鈷胺1 mg/d肌注，同時予維生素B1肌注，個別予左卡尼丁靜點、甜菜堿口服及相關(guān)對癥治療，大部分患者出院時癥狀好轉(zhuǎn)。蛋白質(zhì)的攝入主要是限制異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸進入代謝。腺苷鈷胺素是甲基丙二酰輔酶A歧化酶的輔助因子，促進甲基丙二酰輔酶A向琥珀酸輔酶A的轉(zhuǎn)化。晚發(fā)型患者可能由于部分酶活性缺失，治療反應(yīng)較好，及時診治，可改善癥狀，減慢進展，甚至可完全逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

綜上所述，MMA是一種具有特殊臨床及影像學(xué)特點的代謝性疾病。本資料表明，對于臨床上有智能障礙、錐體束損害、癲癇、周圍神經(jīng)損害及上述其他臨床表現(xiàn)的青少年及成人均應(yīng)想到本病的可能，并進一步行血尿有機酸篩查，同型半胱氨酸及神經(jīng)影像學(xué)、肌電圖、腦電圖檢查，以便提高診斷水平。及時給予足量的甲鈷胺治療，可不同程度減輕或緩解患者的癥狀。