張玉順 蔣世良 何璐

早在1877年，德國病理學家Cohnheim［1］就提出反常栓塞的概念，隨之不斷被尸檢證實。1985年Nellessen等［2］首次用超聲證實了卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）處騎跨血栓。1994年Brogno等［3］不僅在PFO處發(fā)現(xiàn)騎跨血栓并于左、右心房內檢測到血凝塊，為反常栓塞提出了直接證據(jù)。因此，PFO有“腦的后門”之稱，甚至有人提出“洞在心，病在腦”的理論。遺憾的是，臨床上找到血栓的概率極低，大多數(shù)反常栓塞的診斷仍為推測性。因而PFO究竟是作為“無辜的旁觀者”還是“參與者”成為爭論的焦點。

1992年Bridges等［4］首先開始介入關閉PFO預防卒中再發(fā)的研究，封堵36例反常栓塞患者的PFO，隨訪3年中97%未再發(fā)生栓塞。此后，許多臨床觀察性研究均證實，封堵PFO預防腦栓塞復發(fā)是一種安全、有效的方法［5-7］。Wahl等［5］對比分析308例患者PFO封堵與抗凝/抗血小板治療隨訪10年的結果，發(fā)現(xiàn)封堵治療可明顯降低PFO患者的死亡率，顯著降低卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）發(fā)生率。Agarwal等［6］對39項經(jīng)導管封堵PFO（8185例）和19項藥物治療（2142例）研究進行Meta分析，得出的結論是預防反常栓塞性腦血管事件復發(fā)，封堵優(yōu)于藥物治療。Gafoor等［7］對3819例行經(jīng)導管封堵PFO的患者進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，卒中年復發(fā)率為0.47%，TIA為0.85%。但這些研究都是非隨機對照試驗，使得隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的結果備受期待。

早期關于經(jīng)導管封堵PFO是否優(yōu)于藥物治療的3項RCT（CLOSUREⅠ研究［8］、RESPECT研究［9］和PC研究［10］）均發(fā)表在2012-2013年的N Engl J Med上。但由于試驗設計、納入標準不合理，封堵器原因等各種因素，3項RCT治療組的主要終點并未達到統(tǒng)計學意義。另有一項RCT對比了Amplatzer、StarFlex和Helex三種封堵器，隨訪5年結果發(fā)現(xiàn)，卒中復發(fā)風險與封堵器有關，Amplatzer PFO封堵器明顯優(yōu)于StarFlex和Helex封堵器［11］。與藥物治療相比，使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使卒中復發(fā)的相對危險下降61%［12］。因此，提出了封堵PFO的有效性取決于所使用封堵器的概念。期待已久的3項RCT結果并未能解決有關經(jīng)導管封堵PFO的爭議，封堵術的支持者強調PFO的封堵效果與封堵器相關，而反對者則會強調3項RCT均未顯示出該手術的獲益?！胺舛聭髦?，要確定是否獲益”，人們期待著更多的RCT及遠期隨訪結果。

隨著2015年經(jīng)導管心血管治療（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）會議上公布了RESPECT研究的陽性長期隨訪結果后，2016年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局最終批準了Amplatzer PFO封堵器的臨床應用，使得PFO介入治療終于迎來了春天。2017年9月，N Engl J Med上刊登了包括CLOSE研究［13］、REDUCE研究［14］和RESPECT研究［15］的遠期隨訪結果的3項陽性RCT結果。從而把這一技術又提升到了前沿，并且催生了PFO治療的最新指南和提高了其循證醫(yī)學證據(jù)［16-17］。2018年JACC上發(fā)表了一項關于高危PFO的DEFENSE研究［18］，發(fā)現(xiàn)對于大型PFO、合并房間隔瘤或原發(fā)間隔活動度大的PFO，相比單純藥物治療，經(jīng)導管封堵PFO能降低卒中的發(fā)生/復發(fā)概率。同年，來自于BMJ的專家臨床指南意見指出，對于年齡＜60歲，伴有隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）的PFO人群，經(jīng)導管封堵PFO是常規(guī)治療方案，且封堵優(yōu)于藥物治療［19］。

縱觀歷史長河，回顧經(jīng)導管封堵PFO預防CS發(fā)生/復發(fā)的發(fā)展歷程，人們經(jīng)歷了肯定—懷疑—再肯定的過程。大多數(shù)單中心回顧性數(shù)據(jù)肯定了封堵的安全性和療效，但早期RCT證據(jù)又為其打上了大大的疑問號。繼而，專家和學者的批判性分析和進一步的Meta分析又再次肯定了經(jīng)導管封堵PFO的有效性，尤其是封堵療效和封堵器密切相關。而隨著最新4項RCT最終結果的公布，經(jīng)導管封堵PFO預防卒中的研究終于云開見月明。在2018年9月TCT會議上，已不再討論或爭議經(jīng)導管封堵PFO是否有效，而是探討如何做好經(jīng)導管封堵PFO，推進指南的更新?，F(xiàn)已有德國指南將經(jīng)導管封堵PFO預防卒中發(fā)生（復發(fā)）列為Ⅰa適應證［16-17］。

作為介入心臟病學醫(yī)師，我們有充分的理由相信，隨著循證醫(yī)學證據(jù)的積累，經(jīng)導管封堵PFO預防CS發(fā)生（復發(fā)），必然會被更多的醫(yī)患認同和接受，而制定中國經(jīng)導管封堵PFO指南，將使該技術更加規(guī)范化，且持續(xù)健康地發(fā)展，最終造福廣大患者。但必須看到，由于反常栓塞的診斷常為推測性，如何對患者進行危險分層，甄別高危PFO人群，確定標準化治療方案，都是我們面臨的重要問題。