孫力祺 王偉 金震東 李兆申

海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 胰瘺是胰液外漏所引起的一系列臨床綜合征，診斷主要依靠引流液的實驗室檢查及影像學技術(shù)，而胰瘺的治療則是臨床工作的難點。近年來隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，主要包括內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)和內(nèi)鏡超聲(EUS)引導的經(jīng)體腔引流，為胰瘺的治療提供了新的方法和思路。ERCP治療胰瘺是通過十二指腸乳頭放置胰管支架，將胰液引流入十二指腸，減少胰液對瘺口的刺激促進瘺口愈合。EUS引導的經(jīng)體腔引流主要針對胰周液體積聚，是通過在胃、十二指腸和胰周液體間放置支架引流而實現(xiàn)的。本文就內(nèi)鏡治療胰瘺的進展作一探討。

胰瘺是由各種原因引起主胰管及其分支破裂使胰液外漏從而引起一系列的臨床綜合征[1]。胰瘺不是一種獨立的疾病，而是胰腺疾病和創(chuàng)傷后的并發(fā)癥。引起胰瘺的原因很多，主要包括胰腺外科手術(shù)、胰腺周圍外科臟器手術(shù)、胰腺外傷、急性和慢性胰腺炎以及胰腺癌等。本文主要就非外科手術(shù)引起胰瘺的內(nèi)鏡治療進行介紹。

一、胰瘺的特征

急、慢性胰腺炎或胰腺癌只要伴有主胰管或分支胰管的損傷，幾乎都有胰瘺的發(fā)生[2]。胰瘺的臨床特征及表現(xiàn)取決于發(fā)生的部位、瘺口的大小和身體承受能力，可以從完全沒有癥狀到腹痛到嚴重的膿毒血癥，甚至影響生命。其常見癥狀主要包括發(fā)熱、惡心、腸梗阻、心動過速和高血壓等[3-4]。大部分分支胰管損傷的胰瘺只伴有少量的胰液漏出，可在較短的時間內(nèi)自行愈合，但較大分支胰管或主胰管損傷造成的胰瘺需要臨床干預處理。

胰瘺的轉(zhuǎn)歸復雜多樣。胰腺炎后胰瘺最經(jīng)典也是最常見的轉(zhuǎn)歸是假性囊腫的形成，其他轉(zhuǎn)歸形式包括包裹性壞死(walled-of pancreatic necrosis，WON)、胰源性腹水、內(nèi)瘺外瘺、由胸膜瘺導致的胸腔積液甚至心包積液等。而由上述轉(zhuǎn)歸引起的臨床癥狀也變化多樣，假性囊腫可以引起局部的壓迫癥狀，包括腹脹、惡心、胰源性門脈高壓等，繼發(fā)性感染也可以見于假性囊腫中。WON的癥狀與假性囊腫相似，但繼發(fā)性感染的風險更高[5]。胸膜瘺可以導致呼吸困難、胸膜粘連、胸腔感染等并發(fā)癥。心包瘺可以引起急性或慢性心包填塞、心包粘連等并發(fā)癥。

二、胰瘺的診斷

胰瘺的經(jīng)典診斷方法為內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)，若發(fā)現(xiàn)造影劑外滲診斷即可成立，但ERCP可能會引起或加重胰腺炎。隨著腹部超聲、CT、MRCP和內(nèi)鏡超聲(EUS)等高清影像學技術(shù)的發(fā)展，無創(chuàng)而清晰地顯示胰周和胰管內(nèi)情況已經(jīng)成為可能，這些檢查技術(shù)逐漸替代了ERCP在胰瘺診斷中的作用。經(jīng)皮或EUS引導的細針穿刺(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)抽吸囊液，檢測囊液淀粉酶含量對于復雜性胰瘺或診斷不明的囊性占位也是有幫助的。

假性囊腫的典型影像學表現(xiàn)為厚壁的單發(fā)囊腫不伴有鈣化結(jié)節(jié)，對于有典型胰腺炎癥狀，且影像學較為明確提示胰腺炎和胰周積液，則診斷較易，但需要注意的是胰腺炎可能由胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)引起，而分支胰管型的IPMN影像學表現(xiàn)可能和假性囊腫較為相近，影像學診斷較為困難時可以通過EUS-FNA囊液分析加以鑒別。對于沒有明確胰腺炎病史的患者，則診斷較為困難。胰腺實質(zhì)的鈣化和胰管結(jié)石可以提示胰瘺為慢性胰腺炎引起。

三、胰瘺的治療

胰瘺的治療主要包括保守治療、內(nèi)鏡治療以及手術(shù)治療。保守治療應(yīng)當用在所有胰瘺的最初治療中[6]?？紤]進行手術(shù)治療的，應(yīng)當是在漿膜腔積液持續(xù)存在超過3周、出現(xiàn)感染和有相關(guān)臨床癥狀經(jīng)保守治療無效且內(nèi)鏡治療失敗的患者[7-8]。自從1997年Kozarek[9]首次報道了內(nèi)鏡治療假性囊腫后，內(nèi)鏡治療就因其創(chuàng)傷小、恢復快、療效確切等優(yōu)點逐漸替代了手術(shù)治療，成為治療胰瘺的一線方法?？紤]行內(nèi)鏡干預治療的情況包括持續(xù)性的腹部、季肋部和背部的疼痛；部分或全部的胃十二指腸壓迫梗阻，表現(xiàn)為腹脹、厭食、體重下降、腹部膨隆、嘔吐和逐漸加重的反流；膽管梗阻表現(xiàn)為黃疸；假性囊腫感染、囊內(nèi)出血和囊壁破裂；侵蝕胃十二指腸動脈以及迅速增多的積液[10]。通常直徑<3 cm的積液不需要引流治療。假性囊腫需要等到囊壁成熟(囊壁厚度>5 mm)，直徑>6 cm才考慮進行內(nèi)鏡引流治療，較厚的囊壁和較大囊腔能夠使其更容易附著于胃腸道管腔表面利于手術(shù)操作[11]。在內(nèi)鏡引流前還需要除外與假性囊腫表現(xiàn)類似的疾病，包括胰腺囊性腫瘤和假性動脈瘤[12]。

1．ERCP的應(yīng)用：ERCP治療胰瘺的主要方法是經(jīng)十二指腸乳頭放置胰管支架，通過或不通過瘺口將胰液引流入十二指腸，減少胰液對瘺口的刺激促進瘺口愈合。ERCP對于和胰管相通的假性囊腫、膽胰瘺、胰胸膜瘺等內(nèi)瘺以及胰管斷裂引起的難治性胰瘺均有一定的效果[13-14]；對于需要治療但直徑較小不適合行內(nèi)鏡下經(jīng)體腔引流術(shù)的假性囊腫也可以考慮選擇ERCP引流，總體的引流成功率可達到80%以上[15]。除放置支架外，ERCP還可以通過括約肌切開術(shù)、狹窄擴張、取石等手段進一步恢復胰管的通暢性，減少胰液從瘺口漏出的量。對于常規(guī)ERCP治療后瘺口仍未能愈合、胰周積液持續(xù)存在的患者，經(jīng)ERCP行氰丙烯酸酯封堵是治療胰瘺的重要補充手段。Camron和Binmoeller[16]發(fā)現(xiàn)幾乎所有采用ERCP氰丙烯酸酯封堵治療的患者，在隨訪期間均沒有再次出現(xiàn)胰瘺的癥狀。

需要注意的是ERCP治療假性囊腫時，對于較大的假性囊腫(>6 cm)，首先建議放置鼻胰管。由于胰管支架孔徑細小，對于較大的假性囊腫行ERCP經(jīng)乳頭引流效果較差，且容易有腸液反流引起二次感染[17]，研究證明使用鼻胰管可以避免這個風險[18]。對于插管困難、支架不能通過胰管狹窄段的患者單純行括約肌切開術(shù)有助于部分胰液的引流。Irani等[19]報道了1例使用ERCP放射介入聯(lián)合乳頭切開術(shù)打通中斷胰管治療胰外瘺的病例，因此應(yīng)該盡可能將支架放過狹窄段打通胰管從而達到最好的引流效果。

胰管支架不宜放置過久，一般以4～6周為宜，放置時間過短不易達到徹底引流的效果，而放置時間過長容易引起支架堵塞和感染[20]。

2．EUS引導的經(jīng)體腔引流的應(yīng)用：EUS引導的經(jīng)體腔引流治療胰瘺主要是針對胰周液體積聚(peri-pancreatic fluid collections，PFC)。PFC主要包括假性囊腫、WON、急性胰周液體積聚(acute peripancreatic fluid collection，APFC)和急性壞死性積聚(acute necrotic collection，ANC)。EUS引導下的胰周液體積聚引流(EUS guided-PFC drainage，EUS-PFCD)是一項微創(chuàng)的并在全世界廣泛使用的技術(shù)，目前已成為治療PFC的標準方法。在大多數(shù)患者中，EUS-PFCD可以替代傳統(tǒng)的手術(shù)治療，該技術(shù)引流效果確切并且可以通過支架孔道清創(chuàng)和清理大量的胰腺壞死組織，減少并發(fā)癥發(fā)生，療效確切[21]。

EUS-PFCD通過接通胃十二指腸壁和囊腔之間的支架引流來實現(xiàn)的。主要步驟包括：(1)EUS定位囊腫和胃十二指腸壁的位置；(2)穿刺針穿刺胃壁和囊壁；(3)沿穿刺針置入導絲；(4)囊腫切開刀建立胃十二指腸壁和囊腔的竇道；(5)置入支架引流，必要時行內(nèi)鏡下清創(chuàng)術(shù)[22]。EUS-PFCD治療PFC需要選擇合適的時機。對于APFC和ANC病程<4周、囊壁不成熟的患者，一般不需要內(nèi)鏡干預；對于病程>4周、有成熟囊壁的無菌性PPC和WON患者，或出現(xiàn)繼發(fā)性感染的PPC和WON，并且囊壁和胃腸道管腔間的距離不超過10 mm的患者，可以考慮進行EUS-PFCD[23]。總體來說，EUS-PFCD治療假性囊腫的有效率可以達到93.5%，而治療WON的有效率僅為63.2%[24]。

對于支架的使用有多種選擇，主要包括塑料支架、鼻囊腫管、自膨式金屬支架(self-expandable metal stent, SEMS)和雙蘑菇頭金屬支架(lumen-apposing metal stents, LAMS)。目前認為LAMS應(yīng)是最先考慮使用的。LAMS可以依靠兩端的蘑菇狀結(jié)構(gòu)進行固定，減少支架移位的發(fā)生。同時，LAMS孔徑較大，內(nèi)鏡可以通過LAMS對囊腫內(nèi)的壞死物進行清創(chuàng)；塑料支架孔徑較小，引流效果較差，進行內(nèi)鏡下清創(chuàng)時需要拔除支架，易引起竇道視野的丟失；而SEMS孔徑較LAMS小，不能固定，容易發(fā)生移位。Lee和Chung[25]使用LAMS治療假性囊腫，總體操作成功率可達到99%，臨床有效率也可達到93%以上。Mukai等[26]比較了塑料支架和帶邊緣突起的金屬覆膜支架(biflanged metal stent, BFMS)，兩者安全性和有效性接近，但通過BFMS可以直接進行壞死組織清創(chuàng)，故BFMS應(yīng)優(yōu)于塑料支架。Siddiqui等[27]通過多中心研究比較了塑料支架、SEMS和LAMS在治療WON中的效果，SEMS和LAMS治療的有效性顯著高于塑料支架，但清創(chuàng)次數(shù)LAMS顯著低于SEMS和LAMS。Yang等[28]通過多中心的前瞻性研究得出LAMS的臨床有效率更高，并發(fā)癥發(fā)生率更低，因此LAMS應(yīng)作為首選。

Siddiqui等[29]介紹了一種帶切開刀的一步法LAMS系統(tǒng)，他們發(fā)現(xiàn)該支架操作步驟較傳統(tǒng)方法為少，手術(shù)時間縮短，成功率相近，支架通暢率較高(98.7%)，拔除支架后經(jīng)過3個月的隨訪僅有1.25%的患者出現(xiàn)了復發(fā)，他們認為這種新型LAMS值得在臨床上推廣。

理想的拔除支架的時間現(xiàn)在仍有爭議。根據(jù)2017年國際專家共識指南，推薦在支架引流后12 d左右行影像學復查，如發(fā)現(xiàn)囊腔消失提示引流完全，應(yīng)及時拔除支架，如發(fā)現(xiàn)仍有PFC，則在2～4周再行影像學復查[21]。理想的拔除支架時間應(yīng)在4周左右，盡管支架移位的風險并沒有隨時間延長而變大[30]，但“包埋”綜合征的發(fā)生率大大增加[31]，造成支架拔除困難。

3．前視內(nèi)鏡的應(yīng)用：由于EUS-PFCD治療WON的成功率較低，故前視內(nèi)鏡已經(jīng)在WON的治療中越來越廣泛地應(yīng)用[32]。在EUS-PFCD建立通道后，插入前視內(nèi)鏡經(jīng)過LAMS孔道可以更加直觀地觀察囊內(nèi)結(jié)構(gòu)，并在直視下行囊腫壞死組織清除，避免遺漏死角，從而提高WON的治愈率。同時對于繼發(fā)感染的PFC，前視內(nèi)鏡也可以通過清除壞死物質(zhì)促進感染消退。

4．內(nèi)鏡閉合系統(tǒng)的應(yīng)用：在直視鏡下通過ERCP導管插入內(nèi)鏡閉合系統(tǒng)(over-the-scope clip closure system,OTSC)可以對瘺口進行封閉，防止胰液漏出,主要用于遠端胰瘺的患者。目前對于OTSC的應(yīng)用還僅限于個案報道，最大樣本量的報道為Mangiafico等[33]對7例術(shù)后胰瘺的患者使用OTSC封閉瘺口，術(shù)后通過X線造影發(fā)現(xiàn)均沒有造影劑外漏，并且在隨訪期間沒有觀察到并發(fā)癥的發(fā)生。其他使用OTSC治療惡性導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤引起的胰瘺[34]、胰空腸瘺[35]等均有個案報道，顯示出了良好的應(yīng)用前景，但需要大樣本量的研究進一步證實OTSC的有效性和安全性及標準的操作方法。

四、總結(jié)

內(nèi)鏡治療胰瘺在過去十余年發(fā)展較快，已經(jīng)基本取代手術(shù)成為了PFC的一線治療方法。國內(nèi)大型的內(nèi)鏡中心對于ERCP在胰瘺診治中的價值均有了較深的認識，并且采用ERCP在診治危重癥胰瘺方面有了很多報道[36]。但是對于內(nèi)鏡治療和胰管不相通的假性囊腫和WON等胰瘺，目前仍然只有少數(shù)內(nèi)鏡中心可以開展。由長海醫(yī)院牽頭，針對EUS引導下使用LAMS治療假性囊腫的多中心研究已經(jīng)在全國多個內(nèi)鏡中心展開，這將使內(nèi)鏡治療假性囊腫在全國得到更大范圍的普及。隨著各種新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，內(nèi)鏡治療胰瘺的療效不斷改進，并發(fā)癥不斷減少，適應(yīng)證不斷擴展，相信在不久的未來胰瘺不會再成為臨床醫(yī)師棘手的問題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突