孫澤正余可誼

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京100005；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730）

隨著新技術(shù)和新材料的出現(xiàn)，脊柱外科在近幾十年中蓬勃發(fā)展，脊柱手術(shù)的理念和方式也日新月異，但是脊柱手術(shù)帶來的并發(fā)癥也不容忽視。手術(shù)部位感染（surgical site infection，SSI）是脊柱手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，探尋其發(fā)生的危險因素并進(jìn)行積極預(yù)防和干預(yù)的意義重大。無癥狀菌尿（asymptomatic bacteriuria，ASB）作為脊柱手術(shù)圍手術(shù)期常見的合并癥，其與脊柱術(shù)后SSI的關(guān)系仍存在爭議，是否對其進(jìn)行篩查和干預(yù)成為脊柱外科領(lǐng)域亟待解決的問題。本文就SSI與脊柱術(shù)后SSI的相關(guān)性做一綜述。

1 SSI和ASB的定義

1.1 SSI的定義

SSI是脊柱手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）將SSI定義為無內(nèi)置物術(shù)后30 d內(nèi)、有內(nèi)置物術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生的與手術(shù)相關(guān)的感染，包括淺表切口感染、深部切口感染及器官/組織間隙感染[1]。但也有文獻(xiàn)報道，在脊柱內(nèi)固定術(shù)后1年以上仍可發(fā)生遲發(fā)性感染。因而，目前國際上對于脊柱術(shù)后SSI尚無嚴(yán)格和統(tǒng)一的定義[2，3]。脊柱術(shù)后SSI的發(fā)生率隨手術(shù)方式而異，文獻(xiàn)報道其發(fā)生率為0.7%～12.0%，即使嚴(yán)格保證術(shù)中無菌以及預(yù)防性應(yīng)用抗生素，SSI也難以避免[4]。目前多項研究均證實，老年、肥胖、糖尿病、營養(yǎng)不良、ASA分級＞2級、異體輸血、后入路、多節(jié)段、脊柱手術(shù)史等均為脊柱術(shù)后SSI的危險因素[4-6]。SSI的主要臨床表現(xiàn)包括傷口紅腫滲液、體溫持續(xù)升高、疼痛加劇等，其常會增加治療費用、延長住院時間、需要取出內(nèi)固定物，甚至?xí)斐芍袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感染和死亡。細(xì)菌培養(yǎng)陽性是診斷SSI的“金標(biāo)準(zhǔn)”。脊柱術(shù)后SSI的致病菌以革蘭氏陽性菌為主，其次為革蘭氏陰性菌和厭氧菌，其中約1/4～1/2的感染為混合感染。Abdul-Jabbar等[7]統(tǒng)計了239例脊柱術(shù)后感染的患者，85%的感染者為革蘭氏陽性菌感染，以金黃色葡萄球菌（45.2%）、表皮葡萄球菌（31.4%）、腸球菌（17.6%）為主，還有30%的感染者中培養(yǎng)出了革蘭氏陰性菌，包括大腸埃希菌（10.0%）、銅綠假單胞菌（5.9%）、腸桿菌（5.4%）等。但是，革蘭氏陰性菌很少寄生在人體皮膚表面，而多寄生于人體的胃腸道、泌尿生殖道中。因此Trinh等[8]提出，導(dǎo)致SSI的革蘭氏陰性菌可能部分源自泌尿道。脊柱手術(shù)患者圍手術(shù)期常發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)異常，如癥狀性泌尿道感染及無癥狀菌尿等，其與術(shù)后SSI是否相關(guān)及如何干預(yù)成為脊柱外科醫(yī)師無法忽視的問題。

1.2 ASB的定義

ASB又稱為無癥狀尿路感染，是指在患者的尿液檢查中分離出一定量的細(xì)菌，而患者無任何尿路感染的癥狀和體征。根據(jù)美國傳染病協(xié)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）指南[9]，以下標(biāo)準(zhǔn)中滿足任意1項即可診斷ASB：①對于無癥狀女性，2次排尿標(biāo)本菌落計數(shù)≥105cfu/ml，且菌種相同；②對于無癥狀男性，1次排尿標(biāo)本菌落計數(shù)≥105cfu/ml；③無論男性或女性，1次導(dǎo)尿標(biāo)本菌落計數(shù)≥102cfu/ml。ASB在絕經(jīng)前健康女性中的患病率為1.0%～5.0%，而在絕經(jīng)后女性（2.8%～8.6%）、糖尿?。?.0%～27.0%）、脊髓損傷（23%～89%）、血液透析（28%）及導(dǎo)尿管留置（短期9%～23%，長期100%）等患者中的患病率明顯升高，大腸埃希菌通常是患有ASB的女性患者中最常見的病原菌。根據(jù)2005年IDSA指南，只在妊娠期女性及會導(dǎo)致黏膜出血的泌尿外科手術(shù)患者中推薦篩查和治療ASB，而在絕經(jīng)前非妊娠婦女、糖尿病女性、社區(qū)老年人、失去自理能力的老年人、脊髓損傷患者、留置導(dǎo)尿管患者中則無需進(jìn)行篩查和治療。然而，對于腎移植術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)等其他情況，目前雖有少量研究，但仍缺乏有力證據(jù)[10]，脊柱手術(shù)亦是如此。

2 ASB與SSI的關(guān)系

已有研究證明，術(shù)后泌尿道感染（urinary tract infection，UTI）是脊柱術(shù)后SSI發(fā)生的危險因素[11]。但ASB作為UTI的特殊情況在臨床中具有迷惑性，一方面因為其沒有明顯臨床癥狀及體征而容易被忽視，另一方面又因為菌尿的存在而容易被過度重視。對于圍手術(shù)期ASB的研究在腎移植術(shù)、原位新膀胱術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)等領(lǐng)域均有報道[10]。但在脊柱手術(shù)圍手術(shù)期，ASB的發(fā)生率仍缺乏相關(guān)報道，其與SSI的關(guān)系也不甚清楚。Lee等[12]發(fā)表的1篇有關(guān)脊柱手術(shù)術(shù)前ASB與術(shù)后SSI關(guān)系的回顧性研究納入了355例行腰椎手術(shù)的老年女性患者，這些患者術(shù)前均行尿液篩查，術(shù)中使用三代頭孢菌素預(yù)防SSI至術(shù)后7 d，未對ASB進(jìn)行特殊治療。該研究中術(shù)前ASB的發(fā)生率為11.8%，術(shù)后SSI的發(fā)生率為4.2%。該研究對術(shù)后感染的多個危險因素進(jìn)行了多元回歸分析，結(jié)果顯示ASB并非腰椎手術(shù)發(fā)生術(shù)后SSI的獨立危險因素，而ASB患者術(shù)中留置導(dǎo)尿管是術(shù)后SSI的危險因素，認(rèn)為可能與導(dǎo)尿管損傷泌尿道黏膜導(dǎo)致細(xì)菌的血源性傳播有關(guān)。在ASB合并SSI的9例患者中，有5例感染部位的細(xì)菌培養(yǎng)陽性，其中3例的病原菌與尿培養(yǎng)一致，且均曾留置導(dǎo)尿管，分別為表皮葡萄球菌2例、金黃色葡萄球菌1例。該研究表明，ASB患者術(shù)中留置導(dǎo)尿管是脊柱術(shù)后SSI的危險因素，可能與導(dǎo)尿管在置入或留置過程中損傷泌尿道黏膜導(dǎo)致細(xì)菌入血相關(guān)，而ASB本身并非術(shù)后SSI發(fā)生的獨立危險因素。但該研究中SSI的病例數(shù)較少，且導(dǎo)尿管置入是之后分析所添加的變量。ASB是否增加脊柱術(shù)后SSI的發(fā)病風(fēng)險仍有待更多的研究進(jìn)行驗證。

3 ASB增加SSI風(fēng)險的可能原因

目前研究認(rèn)為，ASB可能與脊柱術(shù)后SSI存在相關(guān)性，但ASB并非SSI的獨立危險因素，ASB增加SSI的發(fā)生風(fēng)險可能與以下途徑有關(guān)：①局部污染：泌尿道內(nèi)定植的細(xì)菌可能在圍手術(shù)期隨尿液直接或間接污染手術(shù)傷口，導(dǎo)致SSI的發(fā)生。Olsen等[13]發(fā)現(xiàn)術(shù)后尿失禁是脊柱術(shù)后SSI的獨立危險因素（OR=8.2，P＜0.05），尿失禁患者中ASB的患病率較高，且尿液易污染自身皮膚和床單，可能與SSI的高風(fēng)險相關(guān)。Abdul-Jabbar等[7]發(fā)現(xiàn)在革蘭氏陰性菌所致SSI的脊柱手術(shù)患者中，涉及的脊椎平面越低則發(fā)生SSI的患者越多，而只涉及頸椎的患者SSI發(fā)生率極低；Olsen等[14]也發(fā)現(xiàn)脊柱手術(shù)中涉及頸段是SSI的保護(hù)因素（OR=0.4，P=0.017）。上述兩項研究提示，脊柱手術(shù)涉及的脊椎平面越低（越接近會陰區(qū)），更易受到尿中病原菌的直接或間接污染。②血源性傳播：泌尿道內(nèi)的細(xì)菌可由黏膜破損處入血，而后經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)手術(shù)傷口造成感染。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)ASB合并導(dǎo)尿管留置是脊柱術(shù)后SSI的危險因素，提示導(dǎo)尿操作損傷尿道黏膜可能導(dǎo)致細(xì)菌的血源性傳播。但Nú?ez-Pereira等[11]研究發(fā)現(xiàn)脊柱術(shù)后UTI合并SSI的22例患者中僅1例發(fā)現(xiàn)菌血癥。上述兩項研究提示，即使血源性傳播是細(xì)菌從泌尿道到達(dá)手術(shù)部位的途徑之一，也可能只是一種少見情況。③其他因素致機(jī)體易感：ASB與SSI存在著一些共同的危險因素，如老年、糖尿病等，而這些因素可能是導(dǎo)致ASB患者更易發(fā)生SSI的原因。Sousa等[15]發(fā)現(xiàn)在ASB合并SSI的關(guān)節(jié)手術(shù)患者中，感染部位與尿液中培養(yǎng)的病原菌均不一致，即兩者不具有病原學(xué)的一致性。該研究表明，ASB提示患者可能存在免疫功能低下，更容易發(fā)生SSI等并發(fā)癥。

4 ASB的篩查與干預(yù)

通常，脊柱術(shù)后SSI的病原菌以革蘭氏陽性菌為主[7]，頭孢唑林作為第一代頭孢菌素，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革蘭氏陽性菌具有較強(qiáng)的殺菌作用，對大腸埃希菌、奇異變形桿菌等革蘭氏陰性菌作用較弱。由于頭孢唑林同時具有半衰期長、成本低的優(yōu)點，且可以顯著降低脊柱術(shù)后SSI的發(fā)生率，被公認(rèn)為脊柱手術(shù)中預(yù)防性抗生素應(yīng)用的首選[16]。而ASB的發(fā)生則以革蘭氏陰性菌為主，如果根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果對脊柱手術(shù)患者進(jìn)行額外的抗生素治療或替代性抗生素預(yù)防，更多情況下可能需要覆蓋革蘭氏陰性菌，由于缺乏相關(guān)研究，其意義仍不明確。Nú?ez-Pereira等[17]進(jìn)行了一項包含236例胸腰椎后路椎體融合內(nèi)固定手術(shù)患者的回顧性隊列研究，隊列A使用頭孢唑林進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗生素預(yù)防，而隊列B對具有泌尿道細(xì)菌定植高風(fēng)險的患者進(jìn)行術(shù)前尿液篩查，這些風(fēng)險包括住院時間超過7 d、導(dǎo)尿管留置、神經(jīng)源性膀胱、尿失禁史、復(fù)發(fā)性UTI史，對于所有患者均根據(jù)2009年北美脊柱外科協(xié)會（North American Spine Society，NASS）指南和尿篩查結(jié)果進(jìn)行個體化抗生素預(yù)防，尿培養(yǎng)陽性患者還進(jìn)行額外的抗生素治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隊列A中9.3%的患者發(fā)生SSI，其中68.2%為革蘭氏陰性菌感染，而隊列B中有6.3%的患者發(fā)生SSI，僅33.4%歸因于革蘭氏陰性菌。雖然對于降低總SSI發(fā)生率方面并未得到顯著性差異（P＞0.05），但在降低革蘭氏陰性菌所致SSI發(fā)生率方面，術(shù)前尿液篩查、治療菌尿以及個體化抗生素預(yù)防較傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)抗生素預(yù)防更具優(yōu)勢（P=0.039）。當(dāng)然，由于該研究為回顧性隊列研究，且研究設(shè)計存在諸多不足，今后仍需前瞻性隊列研究和隨機(jī)對照試驗來探究尿液篩查以及抗生素治療ASB對于脊柱手術(shù)患者的意義。

5 SSI合并ASB的治療

SSI是脊柱手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。脊柱術(shù)后SSI需依據(jù)病原菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選擇合適的抗生素進(jìn)行治療。但是，當(dāng)尚未獲得病原學(xué)證據(jù)時，如不能對SSI進(jìn)行及時恰當(dāng)?shù)奶幚恚瑒t可能造成極為嚴(yán)重的后果。此時，經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素治療極為重要。通常，脊柱術(shù)后SSI以革蘭氏陽性菌感染為主[7]，但Nú?ez-Pereira等[17]發(fā)現(xiàn)在合并ASB的SSI患者中，革蘭氏陰性菌感染更為常見。對于這些患者而言，在經(jīng)驗性治療時推薦選擇或聯(lián)合可以覆蓋革蘭氏陰性菌的抗生素。另外，由于革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的脊柱術(shù)后SSI較為少見，目前缺乏相關(guān)研究對抗生素的選擇及療程進(jìn)行探討，仍有待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以指導(dǎo)治療。

6 其他相關(guān)領(lǐng)域研究

關(guān)節(jié)手術(shù)前ASB與術(shù)后假體感染（prosthetic joint infection，PJI）的相互關(guān)系一直以來存在爭議。20世紀(jì)80年代的小規(guī)?；仡櫺匝芯空J(rèn)為ASB與關(guān)節(jié)手術(shù)后PJI的發(fā)生無相關(guān)性[18]，但最近有多項更高水平的研究發(fā)現(xiàn)ASB患者關(guān)節(jié)手術(shù)后PJI的發(fā)生率顯著升高[15，19，20]。另有部分研究發(fā)現(xiàn)，在同一患者中造成ASB的病原菌與導(dǎo)致PJI的病原菌均不一致，提示ASB可能并非導(dǎo)致PJI發(fā)生的直接原因[20-22]。另外，關(guān)節(jié)手術(shù)前對ASB進(jìn)行篩查和治療也有頗多爭議。有研究認(rèn)為關(guān)節(jié)手術(shù)圍手術(shù)期發(fā)現(xiàn)ASB需要進(jìn)行8～10 d的口服抗生素治療，甚至推遲手術(shù)[23]，但一直有研究對此提出反對意見[24，25]。近期的兩項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前對ASB篩查和干預(yù)并不能減少PJI的發(fā)生，反而會增加患者的醫(yī)療費用[26，27]。

7 展望

在關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域，多數(shù)研究傾向于認(rèn)為ASB患者在關(guān)節(jié)手術(shù)后發(fā)生PJI的風(fēng)險明顯增高，且ASB本身可能并非增加PJI風(fēng)險的直接原因，但術(shù)前尿液篩查以及根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行抗生素干預(yù)并不能降低PJI的發(fā)生風(fēng)險。但是目前對于ASB與脊柱術(shù)后SSI的研究仍然較少，并且存在很多缺陷。鑒于已有研究的不足，今后的研究需要考慮和解決以下問題：①由于脊柱手術(shù)中SSI的發(fā)生率較低，小樣本研究難以保證足夠的SSI病例數(shù)，今后可能需要更大樣本的前瞻性隊列研究和隨機(jī)對照研究來保證研究結(jié)果的可靠性；②無論脊柱手術(shù)還是關(guān)節(jié)手術(shù)，多項研究均發(fā)現(xiàn)在ASB合并SSI的患者中，SSI處培養(yǎng)得到的病原菌與尿培養(yǎng)結(jié)果多數(shù)不一致，可能存在某些促使ASB和SSI發(fā)生的共同危險因素，今后的研究分析中需要進(jìn)一步調(diào)整已知的相關(guān)危險因素（老年、糖尿病、肥胖、腫瘤等），以觀察ASB是否是脊柱術(shù)后SSI的獨立危險因子；③老年女性、糖尿病患者、留置導(dǎo)尿管患者等特殊人群的ASB患病率相對較高，對于這些特殊人群進(jìn)行抗生素干預(yù)是否可以減少SSI的發(fā)生是需要進(jìn)一步研究和考慮的問題；④已有研究證實留置導(dǎo)尿管及延長留置時間增加ASB的發(fā)生風(fēng)險[28]，減少不必要的導(dǎo)尿管置入、術(shù)后早期拔除導(dǎo)尿管可能有助于預(yù)防SSI的發(fā)生，對于脊柱手術(shù)是否留置導(dǎo)尿管及最佳留置時間需要更深入的研究；⑤IDSA指南以術(shù)后1個月為界將脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染劃分為早發(fā)性感染與遲發(fā)性感染[29]，而有關(guān)ASB的研究中并未對兩者進(jìn)行區(qū)分。有研究表明遲發(fā)性感染雖然少見，但其在病原學(xué)、病因?qū)W以及臨床表現(xiàn)上與早發(fā)性感染存在差異，遲發(fā)性感染可能與內(nèi)固定物表面生物膜形成及血源性傳播相關(guān)[2]。需要進(jìn)一步探究術(shù)后長期處于ASB狀態(tài)是否與脊柱內(nèi)固定術(shù)后遲發(fā)性感染存在更強(qiáng)的相關(guān)性；⑥已有研究缺乏對其他終點事件的關(guān)注，如患者住院時間、術(shù)后UTI發(fā)生率、抗生素不良反應(yīng)等，需要更全面地評估ASB給脊柱手術(shù)圍手術(shù)期帶來的其他風(fēng)險。

綜上，ASB的發(fā)生預(yù)示患者可能存在免疫功能減低，而更容易發(fā)生脊柱術(shù)后SSI，但是進(jìn)行術(shù)前尿液篩查和圍手術(shù)期抗生素干預(yù)對降低SSI風(fēng)險獲益不大，不合理使用抗生素反而會增加醫(yī)療費用，甚至帶來抗生素耐藥、毒副作用、抗生素相關(guān)性腹瀉等問題[10]。但不可否認(rèn)的是，及早發(fā)現(xiàn)ASB可能更有助于臨床醫(yī)師向患者及家屬交待術(shù)后SSI風(fēng)險，并對可能發(fā)生的SSI保持足夠警惕。對于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的ASB，額外的抗生素治療或調(diào)整圍手術(shù)期抗生素預(yù)防措施的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。最終，鑒于目前研究的不足和缺陷，今后仍需要更高水平的研究來進(jìn)一步解決這一臨床問題。